Помоги победить детский рак
Результаты проекта Help Fight Childhood Cancer
открывают новые способы борьбы с нейробластомой
Максим Малаховский, distributed.org.ua по материалам World Community Grid:
Surprising new prospects help advance the fight against neuroblastoma
О новых перспективах использования результатов проекта распределенных вычислений «Помоги победить детский рак» (Help Fight Childhood Cancer) рассказывает руководитель исследований – доктор Акира Накагавара (Akira Nakagawara), гендиректор Медицинского центра KOSEIKAN в Саге и почетный президент Онкологического центра в Чиба (Япония). Как оказалось, в результате обработки результатов проекта обнаружилось еще больше потенциальных механизмов лечения нейробластомы, чем считалось первоначально. Также в ближайшем будущем будет запущена вторая фаза проекта, в котором ожидается расширение перечня детских раковых заболеваний.
Прошлый год ознаменовался большими успехами в проекте Help Fight Childhood Cancer (HFCC) (реализованным благодаря помощи объединения World Community Grid), научная часть которого продвигается усилиями исследовательских коллективов Онкологического центра в Чиба (Chiba Cancer Center Research Institute), который возглавляет проф. Накагавара, и Университета Чиба (Chiba University), под руководством докторов Хосино (Hoshino) и Тамура (Tamura). Основной целью проекта являлся поиск малых химических соединений, нацеленных на конкретные участки одного из белков семейства рецепторов фактора роста нервов – киназы рецептора тропомиозина В (Tropomyosin receptor kinase B, TrkB), которые участвуют в регулировании опухолевых клеток и несут ответственность за их агрессивность. Эти соединения должны приводить к уничтожению опухолевых клеток нейробластомы в пробирке и в опытах на животных. Вторая цель заключалась в разработке новых лекарств для лечения пациентов с агрессивной нейробластомой, на основе полученной структурной информации об обнаруженных кандидатных химических соединениях.
Благодаря помощи участников проекта, исследователи добились существенного прогресса на пути к достижению обоих целей. Так, еще в прошлом году была опубликована статья в журнале Cancer Medicine (Nakamura et al., Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma, в открытом доступе), где подробно описываются текущие результаты проекта.
Однако эта статья освещает только часть полученных результатов. Как оказалось, противораковый потенциал обнаруженных малых химических соединений может работать тремя различными способами:
1. Антагонисты рецепторов TrkB
Эта тема была предметом вышеуказанной научной статьи в журнале Cancer Medicine. Исследователи использовали AutoDock-вычисления и смогли обнаружить среди библиотеки из 3 млн. химических соединений 7 кандидатных веществ, которые показали очень низкие значения IC50 (низкие значения указывают на большую эффективность), способствуя уничтожению клеток нейробластомы в пробирке.
IC50, или концентрация полумаксимального ингибирования – индикатор эффективности лиганда (вещества, связывающегося с целевой молекулой), который показывает, сколько нужно лиганда-ингибитора для подавления биологического процесса на 50%.
Затем были отобраны 2 соединения с самыми низкими значениями IC50, которые подтвердили свою эффективность при подавлении роста опухоли в опытах на мышах.
Модели связывания двух кандидатных малых молекул с белком TrkB
(здесь и ниже – рисунки из статьи в Cancer Medicine).
Группа доктора Хосино в Университете Чиба в настоящее время занимается генерацией новых малых химических соединений на основе структуры обнаруженных в проекте HFCC соединений-кандидатов, которые представляют собой химические соединения с гораздо более низкими значениями IC50.
Основной проблемой для этого аспекта исследований является поиск фармацевтической компании, которая будет сотрудничать в превращении этих многообещающих соединений в лекарства. Это проблематично, так как хотя нейробластома – страшное заболевание, но оно не слишком распространено, представляя собой фармацевтический рынок малой емкости. Поэтому лишь немногие компании могу быть заинтересованы в выделении ресурсов на его развитие.
2. Агонисты рецепторов TrkB
В качестве побочного результата проекта HFCC были случайно найдены агонисты рецепторов TrkB, функционирующих аналогично мозговому нейротрофическому фактору (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), который является физиологическим лигандом TrkB. Это может стать новым способом борьбы с нейробластомой. Исследователи в настоящее время занимаются анализом данных по этому направлению.
Модель специфического связывания между TrkB (желтый) и BDNF (синий) на клеточной мембране (белый).
На врезке – аминокислоты, потенциально участвующие во взаимодействии.
3. Антагонисты, ингибирующие участки связывания рецепторов ALK и адаптера белка ShcC
Ранее исследователи обнаружили, что рецепторы ALK (anaplastic lymphoma kinase, киназы анапластической лимфомы – фермента, также относящегося к классу тирозинкиназ) и сопряженного с ним сигнального белка ShcC являются маркерами агрессивности нейробластомы. Была проделана работа по идентификации малых химических соединений, которые могут блокировать участки связывания указанных белков. Расчеты, проведенные с помощью World Community Grid, обнаружили несколько перспективных соединений с низкими значениями IC50. В настоящее время анализируется молекулярный механизм, с помощью которого эти соединения убивают опухолевые клетки. В этой работе помогает группа доктора Сакаи (Sakai) из Национального научно-исследовательского онкологического института в Токио (National Cancer Center Research Institute in Tokyo).
Научная команда проекта сейчас собирает данные для новой статьи. Пока же обсуждает результаты на научных конференциях в Японии и в Германии.
Также разрабатывается вторая фаза проекта Help Fight Childhood Cancer, где расширится перечень исследуемых детских раковых заболеваний. К разработке проекта привлечена новая команда из Гонконгского университета (Hong Kong University) во главе с детским онкологом – доктором Годфри Чаном (Godfrey C.F. Chan).
Всем участникам проекта Help Fight Childhood Cancer организаторы еще раз выражают большую благодарность за неоценимый вклад в исследования методов лечения тяжелого детского заболевания – нейробластомы.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
22.01.2015