Пошаговое описание превращения эмбриональной клетки в кардиомиоцит

От эмбриональной стволовой клетки до кардиомиоцита:
составлена геномная карта сердца

LifeSciencesToday по материалам MIT news: Probing matters of the heart

Судьба эмбриональных стволовых клеток, способных стать любым типом клеток организма, определяется сложным взаимодействием генов, белков, связывающихся с ДНК, и молекул, которые модифицируют эти гены и белки.

В новой статье, опубликованной он-лайн в журнале Cell (Wamstad et al., Dynamic and Coordinated Epigenetic Regulation of Developmental Transitions in the Cardiac Lineage), биологи Массачусетского технологического института (Massachusetts institute of technology) и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California at San Francisco) описали, как эти взаимодействия управляют трансформацией эмбриональных стволовых клеток в зрелые клетки сердца – кардиомиоциты. Исследование, впервые отслеживающее дифференциацию клеток сердца во временном аспекте в таких подробностях, может помочь ученым лучше понять, как определенные мутации приводят к врожденным порокам сердца, а также создать искусственную сердечную ткань.

«Мы надеемся, что информация, которую мы смогли извлечь из нашего исследования, поможет достичь нового понимания развития сердца, а также откроет возможность использования клеток, выращенных в пробирке, для замены клеток сердца, потерянных в процессе старения и как результат заболевания», – говорит руководитель исследования Лори Бойер (Laurie Boyer), адъюнкт-профессор биологии MIT.

Лаборатория доктора Бойера занимается изучением организации ДНК и регуляции экспрессии генов, позволяющей создавать все многообразие клеток, составляющих организм человека.

Внутри клетки ДНК обернута вокруг белков, называемых гистонами, которые в значительной степени определяют, какие гены доступны для считывающих механизмов в каждый момент времени. Гистоны могут быть помечены различными химическими метками, которые влияют на доступность того или иного участка ДНК.

«Эти модификации вызывают структурные изменения, которые могут выступать в качестве сайтов связывания с другими факторами», – объясняет Джо Вомстад (Joe Wamstad), постдокторант лаборатории доктора Бойера и один из ведущих авторов статьи в Cell. Это может сделать ДНК более или менее доступной для воздействия со стороны других факторов, гарантирующих, что тот или иной ген не экспрессируется в ненужное время».

Вомстад и его коллеги установили, что в процессе дифференциации эмбриональной стволовой клетки паттерны модификации гистонов быстро изменяются. Более того, эти паттерны позволяют выявить гены, экспрессирующиеся на различных этапах дифференциации, а также управляющие этими генами регуляторные элементы.

Чтобы установить эти паттерны, ученые вырастили мышиные эмбриональные стволовые клетки и обработали их белками и ростовыми факторами, индуцирующими их дифференциацию в клетки сердца. В этой линии развития можно выделить четыре этапа – от эмбриональных стволовых клеток до полностью дифференцированных кардиомиоцитов, составляющих сердечную мышцу.

Используя высокопроизводительную технологию секвенирования, исследователи провели анализ модификации гистонов и выявили экспрессирующиеся гены на каждом из четырех этапов дифференциации.

Сравнение паттернов модификации с активностью генов в конкретный момент времени позволило идентифицировать группы генов с родственными функциями. Кроме того, были выявлены регуляторные области, расположенные далеко от контролируемых ими генов. Многие из этих областей расположены в участках ДНК, которая ранее считалась «мусорной». Недавние исследования показали, что большая часть «мусорной» ДНК на самом деле играет важную роль в регуляции экспрессии генов.

«Мы начинаем связывать гены с активирующими их регуляторными элементами и рисовать картину молекулярной сети, осуществляющей контроль над этими специфическими для сердца программами и приводящей их в действие – элементами ДНК, важными для включения всех генов, необходимых для образования клетки сердца», – комментирует цели и результаты своей работы Вомстад.

Кроме того, исследователи идентифицировали факторы транскрипции – белки, инициирующие экспрессию генов, – которые, очевидно, совместно работают в регуляторных областях, управляя транскрипцией важных для развития сердца генов. Дефекты во многих из транскрипционных факторов связываются учеными с врожденными пороками сердца.

Секвенирование генома уже выявило генетические вариации, которые более часто встречаются у людей с врожденными пороками сердца или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Данные, полученные в этом исследовании, должны помочь понять, почему эти вариации приводят к таким заболеваниям.

Кроме того, по мнению Ричарда Ли (Richard Lee), профессора медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) и научного сотрудника Гарвардского института стволовых клеток (Harvard Stem Cell Institute), полученные результаты могут помочь в создании клеток сердца для использования в регенеративной медицине.

В настоящее время ученые ищут другие комбинации факторов транскрипции, участвующих в управлении дифференциацией стволовых клеток в сердечные. Кроме того, они изучают изменения в выявленных ими регуляторных последовательностях с целью выяснить, как эти последовательности приводят к врожденным пороком сердца или определяют предрасположенность к возрастным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
20.09.2012