Психоделики увеличивают нейропластичность
Михаил Орлов, PCR.news
Психоделики N,N-диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), мескалин, псилоцибин и N,N-диметилтриптамин (DMT) способны оказывать специфическое действие на эмоциональный фон и вызывать измененное состояние сознания. Их эффект связан с тем, что психоделические препараты активируют 5-HT2AR — 5-гидрокситриптаминовые (серотониновые) рецепторы подтипа 2А. Проводимая под тщательным медицинским контролем терапия с применением психоделиков оказалось эффективна при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), зависимостях и резистентной к лечению депрессии.
Однако наше понимание нейробиологических механизмов действия психоделиков имеет большие пробелы. Это препятствует их успешному медицинскому применению.
Согласно новой статье, опубликованной в журнале Science, при приеме таких психоделиков, как DMT и псилоцин (активный компонент псилоцибина), большое значение имеет усиление нейропластичности. Этот эффект опосредован 5-HT2AR, который при внутриклеточной активации стимулирует рост дендритов и увеличивает плотность шипиков у нейронов коры мозга крысы. Как известно, снижение числа шипиков и отростков дендритов связано с развитием ряда заболеваний, в том числе депрессии.
Примечательно, что у млекопитающих DMT синтезируется эндогенно на основе триптофана. Концентрация DMT близка к концентрации других биогенных аминов, таких как серотонин. Тем не менее, точные функции этой молекулы пока не установлены.
В новой работе показано, что одни агонисты 5-HT2AR стимулируют нейропластичность, другие (в том числе серотонин) — нет. Причина в том, что эти соединения сильно отличаются по гидрофобности. Так, молекулы серотонина несут большой электростатический заряд, в то время как молекулы DMT менее полярны.
Именно поэтому исследованные психоделики активируют те рецепторы 5-HT2AR, которые находятся внутри клетки и не могут быть активированы исключительно серотонином. В целом эти рецепторы имеют смешанную локализацию — как на поверхности клетки, так и внутри нее, причем в случае кортикальных нейронов внутриклеточных рецепторов 5-HT2AR больше. Авторы использовали меченый флуоресцентным белком бета-2-адренорецептор, который локализован исключительно на плазматической мембране, и сравнивали с локализацией 5-HT2AR. В нейронах, но не клетках почки, два типа рецепторов были распределены по-разному — сигнал 5-HT2AR был отмечен главным образом в цитоплазме, а не на клеточной мембране.
Для того, чтобы прояснить роль исследуемого рецептора в изменении морфологии нейронов на фоне приема психоделиков, ученые вводили 5-MeO (5-метокси-N,N-диметилтриптамин) мышам дикого типа, а также животным, нокаутированным по гену, кодирующему 5-HT2AR. Далее отслеживали изменения в пирамидном слое 5 нейронов префронтальной коры (PFC), благодаря чему подтвердили увеличение плотности шипиков в них. Электрофизиологические исследования in vivo подтвердили, что активация 5-HT2AR необходима для проявления физиологического эффекта 5-MeO.
Если провести электропорацию, серотонин получает доступ к внутриклеточным рецепторам и также вызывает нейропластичность. В кортикальных нейронах экспрессировали серотониновые транспортеры, благодаря которым серотонин поступал к внутриклеточным рецепторам. В этом случае серотонин так же, как и DMT, стимулирует рост дендритов и образование шипиков.
После этого серотониновый транспортер экспрессировали в нейронах мыши in vivo. Через три недели стимулировали выработку серотонина, а еще через 24 часа изучали нейроны. У мышей, экспрессирующих транспортер, шипиков было значительно больше. Других мышей после такого воздействия подвергли тесту вынужденного плавания, который обычно используют для оценки антидепрессивного эффекта. Тестирование показало, что поступление серотонина к внутриклеточным 5-HT2AR сократило время, когда животное пассивно плавало. Это обычно связывают с антидепрессивным эффектом.
Таким образом, взаимодействие внутриклеточных рецепторов 5-HT2AR с некоторыми агонистами (в частности, психоделиками) активирует нейропластичность, ускоряя рост дендритов и увеличивая плотность шипиков. Взаимодействие с мембранными рецепторами такого эффекта не вызывает. Серотонин слишком полярен, чтобы в норме активировать внутриклеточные рецепторы. Однако серотониновый транспортер дает ему эту возможность. Авторы пишут о необходимости дальнейшего изучения эндогенных психоделиков.
Источник: Maxemiliano V. Vargas, et al. Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors // Science.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru