Секрет ревматоидного артрита
Исследователям медицинской школы Стэнфордского университета, работающие под руководством профессора Корнелии Уиянд (Cornelia Weyand), удалось справиться с воспалительными повреждениями суставов при ревматоидном артрите у мышей, которым предварительно имплантировали человеческую синовиальную ткань.
Ревматоидный артрит является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, поражающим примерно 1% человеческой популяции. Одним из его проявлений является поражение синовиальной оболочки – мягкой ткани, выстилающей поверхности суставов и выступающей в роли лубриканта, предотвращающего трение костей друг о друга. Тогда как развитие остеоартрита обусловлено возрастным износом суставов, ревматоидный артрит развивается при хронической атаке собственных иммунных клеток организма на клетки синовиальной оболочки. Воспалительный характер ревматоидного артрита также приводит к системным проблемам. Например, он в два раза повышает риск развития заболеваний сердца.
Существующие лекарственные препараты облегчают симптомы, но не излечивают заболевание, так как для этого необходимо нормализовать поведение вызывающих его иммунных клеток. Причина, по которой эти клетки начинают атаковать собственный организм, на сегодняшний день продолжает оставаться загадкой.
Авторам удалось приблизиться к ее разгадке. Они установили, что пусковым механизмом развития ревматоидного артрита является нарушение метаболизма иммунных клеток – Т-хелперов, – которые начинают перенаправлять свои ресурсы с синтеза энергии на продукцию целой армии провоспалительных дочерних клеток. Эта армия покидает лимфатические узлы и направляется в синовиальную оболочку, где она обосновывается и начинает высвобождать провоспалительные сигналы, привлекающие в сустав другие очень агрессивные иммунные клетки. В результате в синовиальной оболочке развивается воспаление и она начинает разрушаться, что является визитной карточкой ревматоидного артрита.
В свое более ранней работе исследователи выявили различия между Т-хелперами пациентов с ревматоидным артритом и здоровых людей. Для первых, например, характерны малые запасы молекул АТФ (аденозинтрифосфат), являющейся внутриклеточной энергетической «валютой», используемой клеткой для во всех метаболических процессах. Однако вместо того, что направить свой основной источник энергии – глюкозу – на продукцию АТФ, такие клетки тратят ее на синтез различных материалов, в том числе белков, нуклеиновых кислот и мембран, в дальнейшем используемых для производства новых Т-клеток, способствующих дальнейшим повреждениям.
В норме этого не должно происходить. Как и все остальные клетки, Т-лимфоциты имеют фермент АМФ-зависимую киназу (AMPK) – регуляторную молекулу, регулирующую соотношение АТФ и двух его основных продуктов распада. Если концентрация продуктов распада превышает концентрацию АТФ, АМФ-зависимая киназа останавливает процесс строительства новой клетки и перенаправляет глюкозу в митохондрии, где происходит синтез АТФ.
Результаты нового исследования пролили свет на причины, по которым АМФ-зависимая киназа не справляется со своими функциями в Т-хелперах пациентов с ревматоидным артритом. Для перенаправления трафика глюкозы с биосинтеза на продукцию энергии АМФ-зависимая киназа сначала должна активироваться. Эта активация является результатом прикрепления небольшой химической группы к молекуле фермента, что может происходить только на поверхности мембранных пузырьков, известных как лизосомы.
Лизосомы имеют репутацию клеточных «уборщиков», так как они обычно наполнены клеточным мусором, подвергающимся процессу переработки. Однако их функции этим не ограничиваются. Мембранная поверхность лизосом усеяна множество разнообразных рецепторов, каналов, ферментов и других белков. Только после прикрепления к поверхности лизосомы и встраивания в крупный белковый суперкомплекс АМФ-зависимая киназа активируется и приобретает способность перенаправлять поток глюкозы в нужное русло.
В рамках работы авторы выделили 155 образцов крови пациентов с ревматоидным артритом, столько же образцов крови здоровых людей, а также небольшое количество образцов крови людей с другими аутоиммунными заболеваниями. Они выделили Т-хелперы из всех образцов, проанализировали их и обнаружили ряд поразительных различий.
Т-хелперы всех трех групп участников имели одинаковое количество АМФ-зависимой киназы. Однако молекулы фермента в клетках пациентов с ревматоидным артритом не активировались и не прикреплялись к поверхности лизосом. Также на их концевых участках гораздо реже обнаруживались молекулы миристиновой кислоты.
Помимо этого Т-хелперы пациентов с ревматоидным артритом имели значительно сниженные уровни фермента N-миристоилтрансферазы-1 (NMT1), функция которого заключается в прикреплении миристиновой кислоты к концевым участкам молекул АМФ-зависимой киназы. Модифицированные таким образом концевые участки выступают в роли «якорей», прикрепляющих молекулу АМФ-зависимой киназы к поверхности лизосомы. Повышение уровней N-миристоилтрансферазы-1 в Т-хелперах пациентов с ревматоидным артритом с помощью лабораторных методов подавляло секрецию провоспалительных цитокинов этими клетками. При введении мышам с имплантированной синовиальной ткань человека немодифицированные Т-хелперы пациентов с ревматоидным артритом наносили большой урон этой ткани. В то же время такие же клетки с предварительно повышенными уровнями N-миристоилтрансферазы-1 причиняли значительно меньше повреждений.
Экспериментальный препарат A769662, вызывающий активацию молекул АМФ-зависимой киназы, не только прикрепленных к поверхности лизосом, но даже свободно плавающих в цитоплазме, продемонстрировал способность подавлять провоспалительную активность Т-хелперов и их стремление инфильтрировать и повреждать человеческую синовиальную ткань не только в экспериментах in vitro, но в мышиной модели.
Авторы надеются, что в ближайшем будущем им удастся протестировать этот препарат или его производное в клиническом исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом.
Статья Zhenke Wen et al. N-myristoyltransferase deficiency impairs activation of kinase AMPK and promotes synovial tissue inflammation опубликована в журнале Nature Immunology.
Евгения Рябцева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Stanford University School of Medicine: Scientists identify reversible molecular defect underlying rheumatoid arthritis.