Серотонин, останьтесь

Почему серотониновая теория депрессии идет ко дну, а антидепрессанты продолжают работать

Мария Пази, N+1

Гиппократ и Гален считали, что темперамент, да и настроение человека зависят от баланса четырех жидкостей: черной желчи, желтой желчи, лимфы и крови. Черная желчь делает вас печальным, желтая — раздражительным, лимфа — медлительным, а кровь вселяет уверенность и оптимизм. В Средние века депрессию и другие психические заболевания приписывали демонам и боролись с ними, как с демонами: молитвой и аскезой. Барочная «Анатомия меланхолии» в числе причин болезненной хандры называет бедность, страх и одиночество, эпоха Просвещения связывает ее с наследственной слабостью характера. Дальше начинается модерн: Эмиль Крепелин включает меланхолию в число симптомов маниакально-депрессивного психоза, а Фрейд объявляет патологическую скорбь следствием «утраты собственного „Я“».

В 1952 году Жан Делей и Пьер Деникер применили для лечения психозов и шизофрении хлорпромазин, и грянула эпоха психофармакологии. Первые два антидепрессанта стали лекарствами от меланхолии случайно. Имипрамин синтезировали в 1951 году как антигистаминное средство — но оказалось, что противоаллергический препарат устраняет слезливость совсем другого характера. А ипрониазид должен был бы лечить туберкулез, но лечил печаль.

Исследования показали, что оба лекарства воздействуют на биогенные амины, в частности, норадреналин и серотонин. Ипронизаид останавливает фермент моноаминоксидазу, расщепляющий серотонин и похожие на него химические вещества. Имипрамин блокирует обратный захват серотонина после его выделения в синапс между нейронами, позволяя большему количеству серотонина оставаться в свободном доступе в мозге. Так с началом «биологической революции» в психиатрии античная теория о гомеостазе гуморов пришлась кстати — уж очень хорошо она раскладывалась на таблетки. Антидепрессанты влияют на уровень аминов в мозге и помогают пациентам? Значит, эти аффективные расстройства связаны с дефицитом веществ, который восполняют лекарства.

Моноаминовую гипотезу предложили Джозеф Шильдкраут и Сеймур Кети в 1967 году. Сформулирована она была очень аккуратно: психиатры оговаривали, что нарушения аминового обмена могут быть следствием депрессии, а не ее причиной; то есть это была корреляционная, а не причинно-следственная гипотеза. И заключали, что «подтверждение этой гипотезы в конечном счете должно зависеть от прямой демонстрации биохимической аномалии [у пациентов]».

Попытки такую демонстрацию произвести, однако, особенного успеха не имели: одни эксперименты проводились на малых выборках, другие страдали от методологических недостатков, третьи — не воспроизводились на людях без истории психических расстройств.

Тем не менее, миф о серотонине жил и крепчал.

Тоскливый симулякр

В 1974 году синтезировали флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Через 14 лет он доберется до прилавков под именем «Прозак». Массовая культура уже будет вполне благосклонна к идее разложения человека на химические вещества в его мозге и метафизическая душа обретет субстрат в дюжине нейротрансмиттеров. Дофамин, серотонин, эндорфины, окситоцин, норадреналин и прочие станут молекулами счастья, эйфории, мотивации, привязанности, внимания и любви. И если чаяния души — это «нейрохимическое я», то болезни души, очевидно, — его разбалансировка. В 1990-х страницы газет и уличных баннеров шелестели в унисон: «когда серотонина не хватает, вы можете страдать от депрессии»; «причина депрессии может быть связана с дисбалансом естественных химических веществ в мозге, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) устраняют этот дисбаланс».

Весть о серебряных пулях от меланхолии разлетелась по Земле. По оценкам психологов, к началу этого века большая часть их клиентов считали, что депрессия вызвана химическим дисбалансом серотонина и других нейротрансмиттеров, который можно устранить таблетками. Учебники посвящали нейрохимической теории размашистые разделы, Американская психиатрическая ассоциация (APA) вторила маркетологам, а бестселлер Listening to Prozac сделал популярной идею косметической психофармакологии — применения рецептурных лекарств не для компенсации патологического состояния, а «улучшения» нормального. И пока критики этой идеи обсуждали с ее сторонниками этику медикаментозного управления человеческой психикой, практики продолжали грузить пассажиров на борт серотонинового лайнера. С 2009 по 2018 год использование антидепрессантов в США увеличилось на треть. А в Европе с 2000 по 2020 — и вовсе в два с половиной раза.

А в 2022 году респектабельный научный журнал Nature опубликовал зонтичный обзор, то есть метаанализ метаанализов, который произвел залп под ватерлинию величавого четырехпалубника серотониновой гипотезы. Связь депрессии с серотонином и его метаболитами в плазме крови не подтверждается. Ранил. У пациентов с депрессией до начала курса СИОЗС объем серотонина в синапсах может быть выше здоровой нормы. Ранил. Эксперименты с триптофановым истощением, которое приводит к снижению серотонина, не вызвали какой-то выдающейся грусти у добровольцев. Ранил. Поиски связи между вариантами гена переносчика серотонина (SERT) и депрессией также не увенчались успехом. Убил.

Убил?

В ответ на все это сообщество психиатров отвечает, что теория уже давно, если не всегда, была не более чем городской легендой и удобной метафорой для пациентов. И добавляет, что похороны гипотезы мы справляем не первый раз: на нестыковки между оптимизмом фармацевтических компаний и скепсисом ученых указали еще в 2005 году. Но пока психиатры обвиняют друг друга в семантических уловках — мол, это даже не гипотеза, а просто догадка, и уж точно не полномасштабная научная теория, — десятки миллионов людей на борту корабля, обратившегося удобной метафорой, несколько озадачены.

Почему не работают таблетки Если серотониновая гипотеза попала в опалу, значит ли это, что антидепрессанты не работают? Сам обзор не ставит под сомнение безопасность или эффективность серотонинергических лекарств. Хотя, обсуждая его результаты, многие — включая и самих авторов метаанализа — переходят от теории химического дисбаланса к вопросу об эффективности фармакологического лечения.

Этот вопрос небессмысленен уже потому, что не существует согласованного способа отличить клинически значимый эффект лечения от клинически незначимого. Наиболее распространенный инструмент для оценки действенности антидепрессантов в клинических испытаниях — тест Гамильтона (HDRS). Это опросник, который количественно оценивает тяжесть депрессивного расстройства по степени выраженности 21 его симптома: тревоги, пониженного настроения, бессонницы и тому подобного, вплоть до суицидальных тенденций и бреда.

Критерий клинической значимости эффекта антидепрессанта, однажды одобренный американским Национальным институтом в области здравоохранения (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), — улучшение состояния пациента на три пункта по шкале Гамильтона (сейчас NICE не представляет это пороговое значения клинической значимости на своем веб-сайте, но эта 3-5-балльная отсечка со ссылкой на институт кочует из статьи в статью). При этом часть исследователей считает, что граница в три балла слишком мала, так как соответствует «отсутствию изменений» в состоянии пациента — минимальное улучшение должно тянуть хотя бы на семь баллов. Другие в семибалльном критерии сомневаются, как в излишне завышенном, и вместо абсолютных значений предлагают значимым считать спуск по шкале на 25-35 процентов по сравнению с исходными показателями.

Разговор о критериях действенности антидепрессантов осложняется также и тем, что традиционная версия шкалы Гамильтона обросла вариациями: версией из 17 пунктов HAM-В17, короткой версией HAM-D6 и длинными версиями HAMD21 и HAMD24. А об обоснованности использования различных версий шкалы при определении показателей ремиссии тоже можно поспорить.

Но эффективность СИОЗС даже посреди неразберихи с границами клинической значимости не дотягивает до самой скромной из них, достигая различия с плацебо всего в два балла.

Это может объясняться тем, что вместо исправления некоторого дисбаланса антидепрессанты вызывают состояния, симптомы которых накладываются на симптомы депрессии — и таким образом их облегчают. Точно так же, как алкоголь может облегчить симптомы социальной фобии — что не означает, что он устраняет первопричину фобии, которая совершенно точно возникает не от недостатка этанола в организме. Ингибиторы обратного захвата серотонина часто оказывают седативный эффект, вызывая притупление эмоций и безразличие. А тест Гамильтона, среди прочего, измеряет бессонницу, тревогу и возбуждение. Любой препарат с выраженным седативным эффектом влияет на эти показатели лучше, чем плацебо — и уже только за счет этого может снизить оценку состояния человека по Гамильтону на те самые два балла.

Помимо проблем с критериями эффективности для таблеток у фармакологов продолжаются трудности и с критерием их неэффективности — плацебо. Разрыв между действием антидепрессантов и эффектом плацебо в клинических испытаниях становится все невзрачнее (об эффекте плацебо подробнее читайте в материале «Обмани меня, если сможешь»). И дело не только лишь в том, что новые лекарства плохи.

Доля пациентов, реагирующих на плацебо в исследованиях антидепрессантов, неуклонно увеличивалась последние двадцать лет. С момента расширения диагностических критериев депрессии в ДСМ-III в клинические испытания стали включать пациентов с менее тяжелыми симптомами — а они более восприимчивы к эффекту плацебо. Миф о химическом дисбалансе подкрепляет веру в таблетки от меланхолии. И чем дальше, тем больше участников исследований питают надежду на помощь от пилюли, тем самым наделяя пустышку действенной силой. (Схожим образом увеличивается и частота плацебо-эффекта у когнитивно-поведенческой терапии.)

Черные треугольники — доля пациентов на плацебо, у которых наблюдалось улучшение на 50 или более процентов по шкале Гамильтона. Между 1980 и 2000 годами их доля увеличилась с 20 до 30 процентов B. Timothy Walsh et al. / JAMA, 2002

Нередко данные исследований портят побочные эффекты антидепрессантов: их проявление расслепляет клинические исследования. Если контрольная группа получает просто сахарные шарики, то опытная группа очень быстро по побочным эффектам поймет, что к чему.И испытает усиленный эффект плацебо: люди верят, что страдают от побочных эффектов не напрасно, а потому, что лекарство работает.

Но даже когда различия в эффекте между препаратом и плацебо стремятся к нулю, сами по себе эти эффекты могут быть существенными. В одном из экспериментов пациентов разделили на три группы: одни получали антидепрессанты и проходили терапию, другие вместе с терапией получали плацебо, третьи только ходили на терапию и никаких таблеток не принимали. Среднее улучшение составило, соответственно, 10,05, 7,59 и лишь 1,37 балла по шкале Гамильтона. Разница между плацебо и антидепрессантом пренебрежимо мала, но разница между «есть таблетка» или «нет таблетки» — хорошо ощутима.

Изменение по 17-балльной шкале Гамильтона для каждой группы лечения. Каждая точка представляет изменение по сравнению с исходным. Полые кружки — группа плацебо+психотерапия; синие кружки — группа антидепрессанты+психотерапия; заштрихованные кружки — только психотерапия Andrew F Leuchter et al. / The British Journal of Psychiatry, 2014

Так что списывать со счетов эффект плацебо при лечении депрессии не стоит. Потому что даже лечение пустыми пилюлями работает с чувством безнадежности, которое является одним из симптомов депрессии. Хотя современные антидепрессанты не столь эффективны, как многим из нас (включая медиков) кажется, они все-таки эффективны. Просто эффективность эта обеспечивается не только и не совсем биохимически.

Мы до сих пор толком не знаем, как именно действуют антидепрессанты. Впрочем, понимание принципа работы лекарств не всегда необходимо для эффективного лечения, таблетки нередко попадают в клиническую практику задолго до обоснования механизма их действия. У нас, например, нет четкого представления, как действуют общие анестетики, но хирургов это не останавливает.

Эффективность антидепрессантов по сравнению с плацебо по результатам метаанализа клинических испытаний (432 рандомизированных клинических исследований, 102443 пациента) Andrea Cipriani et al. / The Lancet, 2018

Так что невзирая на торжественные похороны серотониновой гипотезы, в лечебной практике, скорее всего, ничего не изменится. Напротив, эти похороны должны еще сильнее подстегнуть поиск объяснений, почему серотонинергические антидепрессанты работают. То есть описания механизмов развития депрессии, с опорой на которое можно было бы разрабатывать терапию.

Тем удачнее, что «пост-серотониновые» гипотезы депрессии не скидывают моноамины с корабля истории. А просто ищут причины болезни уровнем ниже.

Как-то нервно

Несостоятельность моноаминовой гипотезы Шильдкраут и Кети в конечном счете породила волну новых гипотез. На смену представлениям о локальном нарушении биохимии мозга пришли версии о роли нейротрофических факторов мозга, нейропластичности, избыточной активации стрессорной (гипоталамо—гипофизарно—надпочечниковой) оси, участии воспалительных цитокинов, микробиоты кишечника и оси кишечник—мозг. Все они переплетаются друг с другом в клубок, распутывать который можно почти откуда угодно. В нашем случае проще всего продолжить с ниточки, которая тянется от статьи, породившей серотониновую гипотезу, и обзора, эту гипотезу убившего.

Если открыть оригинальную статью Шильдкраут и Кети, то можно увидеть, что они говорят не о прямой редукции депрессии к биохимии, а, скорее, добавляют биохимию ко всем прочим причинам этой болезни — в общем, закладывают основу биопсихосоциальной модели депрессии. Согласно ей, депрессия и другие психические расстройства вызваны сложным взаимодействием генетических, нейрохимических и социальных факторов.

А полвека спустя авторы «антисеротониновой» статьи предлагают своим коллегам присмотреться получше к социальным причинам депрессии, от изучения которых те отвлеклись на поиск химического рецепта печали.

Количество стрессоров — таких как потеря работы, разрыв отношений или болезнь — предсказывает вероятность развития депрессии. При этом стрессового события достаточно, чтобы вероятность депрессивного эпизода увеличилась в полтора раза. Кроме того, предполагается, что стресс может сводить на нет эффект лечения, быть связан с ухудшением прогноза течения депрессии и повышением риска рецидива.

На роль стресса в развитии меланхолии косвенно указывает и наличие вторичной депрессии при эндокринных заболеваниях. Например, при синдроме Кушинга в крови хронически повышается уровень гормонов стресса: кортизола или родственных ему глюкокортикоидов. Примерно половина пациентов с синдромом Кушинга испытывают симптомы депрессии.

Физиологическую базу под эту версию подводит глюкокортикоидная гипотеза депрессии, впервые сформулированная в 1976 году. Причинно-следственная цепочка между стрессом и депрессией выглядит так:

• Когда человек оказывается в стрессовой ситуации, в кровь поступает большое количество кортизола и это оказывается не слишком полезно для нейронов гиппокампа. Под действием кортизола образуется меньше нейронов, синапсов и отростков, а гибнуть нервные клетки начинают чаще.

• Смерть нейронов приводит к нарушению важных механизмов работы гиппокампа: долговременной потенциации, то есть устойчивому усилению передачи сигналов между нейронами, — и депрессии, ослаблению передачи сигналов.

• Из-за того, что гиппокамп барахлит, снижается торможение стрессорной оси. Ось раскручивается все сильнее, кортизола становится все больше, он все настойчивее действует на гиппокамп — так порочный круг замыкается и с каждым циклом движется уже по нисходящей спирали, истощая гиппокамп.

• Помимо этого хронический стресс приводит еще и к истончению префронтальной коры, а также притупляет работу дофамина, также известного как «гормон счастья».

Изменения мозга, вызванные повышением кортизола, согласуются с тем, что видно на функциональном МРТ у пациентов с большим депрессивным расстройством: гиппокамп и префронтальная кора истощены, а миндалина — центр обработки эмоций, который часто связывают с тревогой, страхом и неприятными переживаниями, — напротив, становится излишне активной и разрастается. Стресс доводит мозг до отчаяния, замедляя созревание нейронов, уничтожая нервные клетки и нарушая связь между ними. И, значит, глюкокортикоидная гипотеза становится нейропластической.

Почему работают таблетки

Нервная система пластична — она способна адаптироваться ко стимулам. Где-то создает новые нейроны, где-то меняет длину и разветвленность их отростков, может усилить или ослабить синаптическую передачу сигналов, а то и вовсе уничтожить какие-то нервные окончания. Все это деление, ветвление и созревание регулируется и поддерживается специальными белками-нейротрофинами — в частности, нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF).

Нейропластичность незаменима при адаптации мозга к стрессу, а ее неудачи могут лежать в основе различных психических расстройств. При депрессии с нейропластичностью не слишком гладко: в гиппокампе и префронтальной коре у пациентов истончается серое вещество мозга, уменьшается связность и ветвление нервных окончаний. К тому же падает и концентрация нейротрофических факторов.

Нейропластическая гипотеза в первую очередь основана на предположении, что «кортизоловая» депрессия, вызванная стрессом, связана со снижением уровня фактора BDNF в гиппокампе. Эта идея привлекательна также и тем, что лекарства, нацеленные на BDNF, оказывают похожее на антидепрессанты действие.

Есть у нейропластической гипотезы и второе достоинство — она объясняет, почему серотонинергические антидепрессанты все-таки работают.

Синтез BDNF регулируется с участием серотонина. И серотонинергические антидепрессанты повышают выброс серотонина в синаптическую щель, где тот действует на рецепторы моноаминов. Так начинается целый каскад реакций, которые добираются до ядра нервных клеток и запускают там синтез нейротрофического фактора мозга. Он, в свою очередь, подстегивает процессы пластичности и устойчивости к повреждающим воздействиям. Действуя на рецепторы серотонина в гиппокампе, антидепрессанты также подстегивают образование новых нейронов и усиливают передачу сигналов между ними.

Антидепрессанты действуют на пресинаптические/постсинаптические рецепторы и переносчики нейромедиаторов, изменяя концентрацию нейромедиаторов внутри синапса. Это приводит к развитию сигнальных каскадов с последующей выработкой ферментов и белков; в том числе нейротрофического фактора мозга (BDNF) Gin S Malhi et al. / The Lancet, 2018

Увеличение синтеза нейротрофических факторов мозга, усиление сигналов между нейронами, нейрогенез — все это дело не быстрое, поэтому нейропластическая теория хорошо объясняет длительный, до восьми недель, период разворачивания эффекта антидепрессантов.

Но есть и слабое место в этой аргументации. BDNF способствует нейропластичности и нейрогенезу без разбора, и помимо помощи страдающих при депрессии гиппокампу и префронтальной коре, он помог бы и миндалине. А активность этой структуры может спровоцировать депрессивное поведение или усугубить симптомы.

Сама возможность забраться в механизм работы серотонинергических антидепрессантов через активацию нейротрофического фактора мозга подсказывает, где стоит поискать более быстрый и неветвистый путь в терапии депрессии.

Радость назально

Рецепторы моноаминов, на которые действует серотонин, включают в себя глутаматные рецепторы. Глутамат является одним из основных медиаторов, регулирующих нейропластичность мозга. Высвобождение глутамата может вызвать быстрое усиление связанности нейронов (долговременная потенциация), способствовать образованию синапсов. Блокирование одних глутаматных рецепторов (NMDA) и активация других (AMPA) способствуют экспрессии гена нейротрофического фактора мозга.

В пользу глутаматной гипотезы может говорить и то, что 85 процентов массы мозга состоит из неокортекса, а глутамат является основным его нейромедиатором. Так что, упрощенно говоря, мозг — это глутаматергическая машина, а когнитивные функции и эмоции в такой оптике становятся производными от возбуждения нейронов глутаматом или их торможения гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). При этом исследования обнаруживают у пациентов с депрессией нарушения в уровне глутамата в крови, спинномозговой жидкости и мозге, аномалии в уровне экспрессии субъединиц глутаматных рецепторов.

В 2000 году было впервые продемонстрировано, что относительно известный клубный диссоциатив кетамин, агонист глутаматного рецептора (NMDA), оказывает антидепрессивное действие. Он действует непосредственно на рецептор, в то время как ингибиторы обратного захвата серотонина лишь опосредованно регулируют его работу. Проще говоря, кетамин идет той же дорогой, что и СИОЗС, но напрямик, срезая углы. Инъекция кетамина облегчает меланхолию уже через несколько часов, а сам эффект длится от нескольких дней до недель.

Сейчас энантиомер кетамина эскетамин ((S)-кетамин) уже используется в качестве дополнительной терапии к оральным антидепрессантам. В клинических исследованиях назальный спрей с эскетамином уменьшал суицидальные мысли у пациентов с депрессией. С 2019 года его применение одобрено в США в качестве дополнительного средства для лечения резистентной депрессии, а с 2020-го — для терапии пациентов с риском суицида.

Эскетамин упирается в ту же критику, что и серотонинергические антидепрессанты. У нас нет точного объяснения механизма его действия. Потенциальные, но недоказанные механизмы включают в себя: высвобождение глутамата, торможение NMDA рецепторов, ингибирование спонтанных NMDA-токов в префронтальной коре и гиппокампе, активация AMPA глутаматных рецепторов с последующей экспрессией трофического фактора мозга. С клиническими испытаниями тоже негладко: FDA одобрило лекарство вопреки тому, что четыре из пяти клинических испытаний 3-й фазы не выявили различий эффекта эскетамина с плацебо.

Эффект антидепрессантов, включая кетамин, опосредуется нейротрофическим фактором мозга BDNF. В частности, кетамин тормозит глутаматный NMDA-рецептор, что приводит к усилению транскрипции BDNF Van Calker, D. et al. / Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2018

Но даже если серебряные пули от меланхолии, нацеленные на глутамат, не бьют точно в цель, это тоже не слишком плохо. Так же как с серотониновой гипотезой, неудача расскажет нам о депрессии что-то новое.

Клубок идей и данных, намотавшийся на моноаминовую гипотезу Шилькраут и Кети, к нашим дням сплелся с гипотезой хронического стресса и докатился до идеи о нарушении нейропластичности в гиппокампе и префронтальной коре. От нейропластичности ниточка потянулась к нейротрофинам. А от нейротрофинов — привела обратно, к серотонину и глутамату. Глутаматная гипотеза предложила нам новые антидепрессанты, действие которых начинается практически сразу и держится, как будто бы, достаточно долго.

Если эта нитка никуда больше нас не приведет — размотаем другую. Тот же стресс может изменять состав и разнообразие кишечной микробиоты. А жгутики, реснички и псевдоподии бактерий кишечника дотягиваются до мозга: микробиота может влиять на активность стрессорной оси и уровни нейромедиаторов мозга, включая серотонин, дофамин, норадреналин, глутамат и ГАМК. При этом пробиотики в доклинических исследованиях ослабляют депрессивно-подобное поведение.

Возможные механизмы депрессии. По часовой стрелке от правой ноги: нарушение метаболизма и энергообмена, дисфункция стрессорной оси, нарушения механизмов нейропластичности, дисбаланс нейромедиаторов, генетические нарушения, нейровоспаление, дисфункция оси мозга-кишечник Haihua Tian et al. / MedComm, 2022

Либо, отматывая от нейропластичности, мы можем добраться до воспалительной гипотезы депрессии. Вовлечение микроглии в механизмы нейропластичности и регуляцию глутамата намекает, что дисбаланс воспалительных цитокинов может играть роль в развитии депрессии. В пользу этой версии говорит то, что депрессия чаще встречается у пациентов с аутоиммунными или инфекционными заболеваниями. У пациентов с большим депрессивным расстройством повышен уровень воспалительных молекул, а ингибиторы цитокинов, такие как моноклональные антитела, могут ослаблять симптомы.

На пышных похоронах серотониновой гипотезы стоит грустить не больше, чем на похоронах монарха. Погибшие идеи помогут отыскать новые. Король умер; да здравствует король!

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru