Сиртуины и митохондрии: новые данные

Белок SIRT5 оказывает огромное влияние на метаболизм митохондрий

LifeSciencesToday по материалам Buck Institute: SIRT5 Regulation Has Dramatic Effect on Mitochondrial Metabolism

Семейство белков-деацетилаз сиртуинов в последние годы привлекает к себе пристальное внимание ученых, так как установлена их связь с продолжительностью жизни, диабетом, раком и регуляцией метаболизма. Результаты нового исследования, опубликованного в журнале Cell Metabolism (Rardin et al., SIRT5 Regulates the Mitochondrial Lysine Succinylome and Metabolic Networks), позволили исследователям из Института Бака (Buck Institute for Research on Aging) прийти к выводу об активной регуляции участвующих в метаболизме белков митохондриальным сиртуином SIRT5.

Используя новый количественный протеомный метод, разработанный в Институте Бака, лаборатории профессора Брэдфорда Гибсона (Bradford Gibson), PhD, в сотрудничестве с группой Эрика Вердэна (Eric Verdin) из Института Гладстона (Gladstone Institute) удалось идентифицировать сотни митохондриальных белков, которые претерпевают модификацию (сукцинилирование лизина) и последующую регуляцию сиртуином SIRT5. Эти выводы имеют далеко идущие последствия для понимания метаболизма как в норме, так и при патологии.

«Прежде чем приступить к изучению какого-либо процесса, нужно узнать участвующих в нем игроков», – говорит профессор Гибсон. Белок SIRT5 синтезируется в митохондриях – клеточных органеллах, ответственных за выработку энергии и гомеостаз, присутствующих во всех клетках нашего организма. По количественным различиям между мышами без гена Sirt5 и контрольными животными профессор Гибсон и его коллеги установили, что SIRT5 избирательно удаляет сайты сукциниловых модификаций в более чем 140 различных белках, участвующих в основных метаболических путях, в том числе в окислении жирных кислот, окислительном фосфорилировании и образовании кетоновых тел.

«В митохондриях широко распространено сукцинилирование белков во многих путях, и SIRT5, по-видимому, является единственным митохондриальным ферментом, отвечающим за регуляцию этой структурной модификации», – объясняет ведущий автор исследования Мэтью Рардин (Matthew Rardin), постдокторант лаборатории профессора Гибсона.

«Мы установили, что сукцинилирование лизина оказывает огромное влияние на активность ферментов», – добавляет профессор Гибсон. Сукцинилирование предполагает передачу четырехуглеродной отрицательно заряженной сукциниловой группы на первичный амин остатков лизина – одной из 20 аминокислот, составляющих все белки. В физиологических условиях эта модификация изменяет структуру обычно положительно заряженных остатков лизина и их электрический заряд.

SIRT5 избирательно удаляет сайты сукциниловых модификаций в более чем 140 различных белках, участвующих в основных метаболических путях, в том числе в окислении жирных кислот, окислительном фосфорилировании и образовании кетоновых тел, и, по-видимому, является единственным митохондриальным ферментом, отвечающим за регуляцию этой структурной модификации. (Рис. Cell)

«Если белки гиперсукцинилированы, метаболические пути, включая накопление жирных кислот в печени и снижение синтеза кетоновых тел, нарушаются», – продолжает доктор Рардин. Так, исследование показало, что HMGCS2 – фермент, ограничивающий скорость образования кетоновых тел, важный для производства энергии во время голодания, – имеет, по меньшей мере, 15 сайтов сукцинилирования. Более того, они показали, что сукцинилирование определенных остатков лизина HMGCS2 вблизи его кармана связывания с субстратом подавляет активность фермента. Таким образом, функцией SIRT5, по-видимому, является удаление этих сукциниловых модификаций и восстановление ферментативной активности HMGCS2 , а также других митохондриальных ферментов.

«Хотя все последствия сукцинилирования лизина для функции митохондрий пока остаются неизвестными, мы составили большой список белков, сукцинилирование которых, по-видимому, активно регулируется SIRT5», – говорит Гибсон. «Наш список белков и сайтов будет чрезвычайно ценным ресурсом для ученых, изучающих влияние этих структурных изменений на многие важнейшие метаболические пути в норме и при патологии».

Эта исследование – часть большого проекта по изучению роли сиртуинов в биологии митохондрий и метаболизме. В работе, опубликованной в начале этого года в Proceedings of the National Academy of Sciences (Rardin et al., Label-free quantitative proteomics of the lysine acetylome in mitochondria identifies substrates of SIRT3 in metabolic pathways), эта же группа исследовала активность близкого к SIRT5 сиртуина SIRT3, регулирующего ацетилирование лизина в митохондриях. В отличие от сукцинилирования, заряжающего остатки лизина отрицательно, ацетилирование только нейтрализует их положительный заряд.

Взятые вместе, эти две работы высвечивают огромное количество пересечений между ацетилированием и сукцинилированием лизина. Профессор Гибсон и его коллеги считают, что SIRT3 и SIRT5 – операторы тонкой настройки нескольких метаболических путей, инструментом которой является селективная регуляция этих двух модификаций. Многие белки регулируются как SIRT3, так и SIRT5, часто по одним и тем же сайтам, и данные модификации, вероятно, оказывают важное функциональное воздействие, аналогичное тому, что ученые продемонстрировали на HMGCS2.

«Мы были удивлены такой высокой степенью пересечений, тем более что предыдущая работа показала небольшое субстратное перекрывание между этими двумя сиртуинами», – говорит Гибсон.

Ученые напоминают, что еще рано давать оценку функциональной роли как SIRT3, так и SIRT5.

«Мы надеемся, что когда-нибудь собранные нами данные помогут лучше понять роль сиртуинов в патологических процессах, начиная от нейродегенерации до диабета, особенно в тех из них, в которых митохондрии, как известно, играют ключевую роль», – подводит итог профессор Гибсон. «Это только начало».

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
27.12.2013