Старение: поиск по Гуглу
Биотехнологии будущего
Alexander Mikhaylov, vc.ru
Вы когда-нибудь задумывались, почему с возрастом мы стареем? Почему уже в 30 мы выглядим не так как в 20? Для нас это является настолько естественным, что мы не представляем, как может быть иначе. Однако рано или поздно каждый об этом задумывается. Сегодня процесс старения мало изучен. Однако каждый год в области биотехнологий появляются все больше исследований, которые проливают свет на внутренние механизмы нашего организма.
Перед выпуском статьи у меня были сомнения, стоит ли ее публиковать. Сколько я ни пытался упростить информацию – статья все равно получилась техническая. Однако среди своих знакомых я вижу к этой теме растущий интерес, поэтому я решил что информация, которую я систематизировал для себя, будет полезна и другим.
Я систематизировал все в краткий список Google-запросов, по которым можно за пару дней получить базовые знания на тему старения. Поэтому если вы решите изучить эту область, то вам нужно последовательно набирать из статьи поисковые запросы, которые выделены жирным шрифтом, и читать предложенный в поиске материал. Это не нужно пытаться сделать за один день, вполне нормально, если на изучение материала уйдет пара месяцев. Но повторюсь – это всего лишь базовые знания. Но если вы внимательно все изучите и осознаете – это перевернет вашу картину мировоззрения.
Общие вопросы, ищем:
Геронтология – наука изучающая аспекты старения. Просто общая информация.
Пренебрежимое старение – полное решение проблемы возрастного старения заключается в достижении состояния пренебрежимого старения.
Строение клетки – придется освежить школьные знания биологии. Нужно будет вспомнить, что организм состоит из клеток, что в них есть ДНК, РНК, митохондрии и т.п.
Внешнее старение, ищем:
Морщины, пигментация – нужно понять, какие есть внешние признаки проявления старения.
Внеклеточный матрикс – строение кожи похоже на слоеный пирог. Сверху идет внешний слой, который удерживается внутренним слоем из эластина и коллагена.
Эластин – белок, который имеет свойство хорошо растягиваться.
Коллаген – белок, который имеет свойство прочности и эластичности. По структуре похож на спираль.
Тургор кожи – упругость кожи, способность ее принимать прежнюю форму после растяжения. Упругость кожи обеспечивается коллагеном и эластином, которые со временем теряют свою функцию. С возрастом упругость кожи снижается, что является причиной возникновения морщин и опусканием линий лица вниз.
Коллаген в коже (смотрим в Google Image) – можно найти классные картинки, на которых будет видно, каким образом эти два белка не дают коже растягиваться под действием гравитации. Образно говоря, это похоже на матрас с пружинками. Вы можете надавить на край матраса или растянуть его, он моментально вернётся в исходное состояние. Так в норме выглядит состояние кожи до 25-30 лет.
Механизмы обновления клеток, ищем:
Время жизни клеток – нужно понимать, что организм постоянно нуждается в обновлении своих клеток. Время жизни клеток печени от 150 до 500 дней, кожи 2-4 недели. Обновление происходит путем деления и периодическим отмиранием старых клеток.
Апоптоз – естественный процесс самоуничтожения клеток. Термин появился в 1971 году.
Катаболизм коллагена – в постоянном обновлении нуждаются белки коллаген и эластин, которые отвечают за упругость кожи. Период полураспада коллагена составляет около месяца. Поэтому в организме предусмотрены механизмы постоянного разрушения и синтеза коллагена и других белков, которые обеспечивают функции кожи. Нарушение процесса разрушения и синтеза коллагена, приводит к снижению упругости кожи.
Фибробласты – клетки кожи, которые производят синтез белков коллагена и эластина. Фибробласты, как и другие клетки организма, имеют способность к обновлению.
Механизмы ограничения деления клеток, ищем:
Предел Хейфлика – любая клетка организма от момента рождения может поделиться в среднем не более 50 раз. Открыто экспериментально в 1961 году Леонардом Хейфликом. Долгое времени эффект не имел научного объяснения.
Теломеры – концевые участки ДНК. Информации не несут, образно можно представить в качестве защитных колпачков на концах цепочек ДНК. В 1971 ученым Алексеем Оловниковым выдвинуто объяснение пределу Хейфлика. Он предположил, что в процессе деления клеток на концах ДНК каждый раз теряется информация. В свою очередь новая клетка порождает дочернюю клетку с еще более короткой ДНК. Этот процесс повторяется до тех пор, пока в результате деления не произойдет сбой и нарушение работы клетки.
Теломераза – фермент, который позволяет наращивать концевые участки ДНК и преодолевать предел Хейфлика. В норме присутствует только в половых и стволовых клетках, в других клетках отсутствует. Механизм синтеза фермента включается в процессе появления раковых клеток, что позволяет подобным клеткам делиться вечно. Присутствие теломеразы в клетках может является одним из способов выявления раковых клеток и их уничтожения (Google: нуклеотид 5-FdUTP).
Механизмы естественного старения клеток, ищем:
Метилирование ДНК – механизм, который позволяет отключать определенные участки ДНК. У человека метилировано (отключено) около 1% ДНК.
Эпигенетический дрейф – изменение профиля метилирования ДНК в течение жизни организма. Присутствует у каждого человека. В результате часть генов, которые были раньше отключены – включаются, а другая часть – выключается.
Часы Хорвата – математическая модель, которая позволяет по профилю метилирования вашей ДНК определить возраст организма с точностью в 3 года. Открыта в 2013 году.
Транспозоны – участки ДНК, которые способны перемещаться и копироваться в пределах генома (совокупность ДНК).
Ретротранспозоны – участки ДНК, являются подклассом транспозонов. Могут самовоспроизводиться. Из них на 42% состоит геном человека. До 90% метилированного генома человека приходится на ретротранспозоны.
Alu-повтор – ретротранспозон, составляет 11% нашей ДНК. Может приводить к мутациям и межхромосомным перегруппировкам. Alu-повторы в клетках метилированы. За время эволюции активность Alu снизилась. Сейчас новая вставка элемента осуществляется примерно раз в 20 поколений.
ДНК-метилтрансферазы – ферменты, которые отвечают за процесс метилирования ДНК. DNMT-3 прикрепляет метильные группы к ДНК.
Метилирование защитный механизм – повышенные уровни метилирования ДНК в большей степени присущи некодирующим участкам ДНК. Некоторые вирусы могут блокироваться посредством метилирования.
Фолатный цикл метилирования – в этом цикле происходит перенос метильных групп. В фолатном цикле может произойти сбой из-за дефицита метионина, фолиевой кислоты и других витаминов группы В. Возникает дефицит основного донора метильных групп. Для цикла необходимы витамины B9 (фолиевая кислота), В6 и В12.
Снижение калорий метилирование ДНК – читаем про связь между калорийностью еды и нарушениями в метилировании ДНК.
Механизмы работы антиоксидантов, ищем:
Активные формы кислорода – образуются в клетках митохондриями во время переваривания клеткой кислорода. Около 98% кислорода митохондриями восстанавливается до воды, остальные 2% преобразуются в опасные формы кислорода. За счет наличия неспаренного электрона подобная молекула готова моментально вступить в реакцию с любым соединением.
SkQ – класс антиоксидантов, которые работают на уровне митохондрий.
АФК вирусы – выясняем, что кроме вреда АФК несут и пользу. Участвуют в антивирусной защите организма.
Другая информация по теме, ищем:
p66Shc – редкий ген старения. Его белковый продукт оказывает влияние на уровень внутреклеточного АФК (активная форма кислорода) и регуляцию апоптоза (самоуничтожение клетки).
p66Shc нокаут – отключение (репрессия) гена p66Shc повышает устойчивость организма к окислительным процессам, но повышает риск возникновения опухолей.
hTERT экспрессия – приводит к увеличению активности теломеразы и длины теломер. РНК-терапия hTERT продлила срок жизни фибробластов и сопровождалось признаками омоложения фибробластов (исследование 2017 года).
CRISPR/cas9 – технология редактирования генома.
По теме стволовых клеток, ищем:
Плюрипотентные стволовые клетки – клетки (эмбриональные или индуцированные), которые еще не определились, кем они будут в организме. Являются родоначальниками всех клеток организма.
Банк стволовых клеток – технология, которая позволяет консервировать стволовые клетки.
Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки – технология, которая позволяет обычные клетки (например, клетки кожи) превращать обратно в стволовые. При преобразовании обычных клеток обратно в стволовые их профиль метилирования восстанавливается в исходное состояние, а длина теломер восстанавливается. В дальнейшем их можно преобразовать обратно в клетки любой ткани. В чистом виде иПСК не используются, так как неизвестно, в какие клетки они преобразуются в организме.
Коктейль Яманаки – коктейль сигнальных белков, который позволяет осуществлять преобразование обычной клетки в индуцированную стволовую клетку (работы 2006 года). Открыт японским ученым Синья Яманака, за что в 2012 году стал лауреатом Нобелевской премии.
Коктейль Яманаки бинарность – постепенный процесс преобразования обычной клетки в стволовую, возможен откат эпигенетических маркеров (например, профиля метилирования ДНК) клетки без изменения ее типа. Исследования стартовали в 2017 году.
Попробуем все систематизировать
В первой части можно найти основные факторы, которые влияют на определение внешнего возраста человека. Упругость кожи является основным фактором, нарушение которого приводит к появлению морщин и снижению линий лица. Также мы определяем возраст человека по пигментации кожи. Можно заметить, что цвет нашей кожи с возрастом становится менее равномерным. Если процесс возникновения пигментации до конца не изучен, то появление морщин связано с нарушением регенерации белков эластина и коллагена. Нарушение процесса обновления коллагена и эластина связано со снижением активности клеток-фибробластов. Снижение активности фибробластов связано с достижением предела Хейфлика, что обусловлено сокращением длины теломер при делении клетки.
В следующей части описан второй фактор возрастного старения – изменение с возрастом профиля метилирования, что, вероятно, является одним из основных механизмом, который обуславливает возрастные изменения после 45 лет и оказывает существенное влияние на организм человека. Смещение профиля метилирования опасно тем, что цепочки Alu-повторов, которые в основном отключены, могут активироваться, что в свою очередь может приводить к мутациям в ДНК и саморазрушениям клеток.
Что дальше?
Первой технологией для скрытия возрастных изменений была подтяжка контуров лица с помощью нитей, но технология скрывает только причину. В дальнейшем появилась технология инъекций коллагена и гиалуроновой кислоты. Коллаген выполняет функцию эластичности, гиалуроновая кислота связывает воду. Недавно появилась технология инъекций клеток фибробластов. Однако подобная технология имеет большой минус: стоимость курса может достигать 500 000 руб и результат сходит на нет в течение года (см. среднее время жизни фибробластов).
Пока медленно начинают появляться технологии, которые позволяют преодолеть предел Хейфлика. Это, вероятно, позволило бы продлить время жизни фибробластов и сделать отсрочку возрастных изменений на 15-20 лет. В 2015 году Элизабет Пэрриш, директор фармацевтической компании, стала первым человеком в мире, который решился на модификацию своих генов с использованием AAV-вируса. По словам самой Элизабет Пэрриш, она стала чувствовать себя моложе и лучше. С 2016 по 2018 год ее теломеры увеличились с 7,33 тыс. до 8,12 тыс. пар оснований, что эквивалентно омоложению на 20 лет.
Однако пока что остается не решенным один из, возможно, ключевых механизмов старения – смещение профиля метилирования ДНК. Есть исследования, согласно которым снижение калорийности еды приводит к снижению скорости смещения профиля метилирования. Также важно иметь сбалансированное питание, чтобы предотвратить дефицит метионина (содержится в молоке и сырах), фолиевой кислоты и витаминов группы В. Также возможно, что прием антиоксидантов может снизить скорость смещения профиля. В этом плане интересным проектом является разработка антиоксиданта SkQ, который проникает в митохондрии клеток и гасит активность АФК.
Технологии борьбы с возрастными изменениям никогда не сделают жизнь человека вечной – это утопия. В перспективе это поднимет границу среднего возраста жизни, но она всегда будет конечна. Просто люди будущего будут проживать, возможно, чуть более длинную, но без возрастных изменений, жизнь.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru