Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • TechWeek
  • Биомолтекст2020
  • vsh25

World Community Grid: помоги вылечить мышечную дистрофию!

Help Cure Muscular Dystrophy – Phase 2: 14-й по счету проект World Community Grid
Интернет-журнал «Распределенные вычисления»

Help Cure Muscular Dystrophy – Phase 2 (Помоги вылечить мышечную дистрофию – фаза 2) – проект распределенных вычислений, стартовавший 12 мая 2009 года при поддержке объединения World Community Grid. Это совместное исследование партнерской организации Decrypthon, куда входит AFM (Ассоциация мышечной дистрофии Франции), CNRS (Национальный центр научных исследований Франции), INSERM (французская общественная здравоохранительная организация) и Universite Pierre et Marie Curie (Университет Пьера и Марии Кюре). Целью проекта является исследование 2246 белков, специфически связанных с возникновением нервно-мышечных заболеваний. Информация, полученная в рамках проекта, будет использована для разработки инновационных методов лечения мышечной дистрофии и похожих болезней.

Help Cure Muscular Dystrophy – Phase 2

Введение

В 1986 году был идентифицирован первый ген белка дистрофина (dystrophin), мутации в котором приводят к миодистрофии Дюшенна (Duchenne Muscular Dystrophy), самой распространенной форме мышечной дистрофии.

Миодистрофия Дюшенна встречается с частотой 3:10 000 живорождённых мальчиков. Генетически она относится к Х-сцепленным рецессивным летальным нарушениям и вызвана мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина, играющего важную роль в поддержании целостности мембран мышечных волокон. В результате повышенной проницаемости клеточных мембран из миофибрилл «вытекают» ферменты, аминокислоты, углеводы и т.д., а из межклеточной жидкости внутрь клеток просачиваются вещества, нарушающие их нормальную жизнедеятельность. Гибель мышечных волокон приводит к атрофии скелетной мускулатуры, а причиной смерти (на втором-третьем десятилетии жизни) обычно становится атрофия сердечной мышцы.

Благодаря генетическим исследованиям сегодня известно более 200 генов, вызывающих нервно-мышечные болезни. Однако до сих пор знания о функциях и взаимодействии между собой белков, закодированных этими генами, остаются крайне незначительными. Раскрытие механизмов возникновения и развития (патогенез) нервно-мышечных заболеваний, учитывая большое количество вовлеченных в него генов и кодируемых ими белков, становится все более сложной задачей по мере увеличения наших знаний в этой области.

Все клетки содержат одинаковую генетическую информацию в виде ДНК, которая в целом образует геном организма. Процесс экспрессии генов (у человека найдено более 20 тысяч генов), содержащихся в геноме, приводит к образованию белков (более 45 тысяч, т.е. в среднем один ген кодирует 1,6 белков), без которых невозможно функционирование клеток, в том числе специфических, например, мышечных. Некоторые их этих белков являются ферментами, другие – сигнальными молекулами, а могут быть и рецепторами, специфически связывающиеся с другими молекулами (лигандами), а также структурными белками. Конформация (трехмерная форма) белка определяет его функции.

Функционирование мышц зависит от многих белков. Эти белки локализованы и работают на различных уровнях – в оболочке клетки, ее протопласте (внутреннем содержимом) или в аксоне двигательного нерва, который соединяет нерв с мышечной тканью и передает команды нервной системы.

Большинство нервно-мышечных болезней возникает под действием генетических изменений (мутации в определенных генах вызывают изменения в трехмерной структуре кодируемого ими белка), приводящих к утрате белками полностью или частично их первоначальных функций или к прекращению синтезирования белка как такового. Нервно-мышечные заболевания можно классифицировать по белкам или участкам белков, видоизменившихся под действием мутации генов.

Поэтому, чтобы разобраться в природе того или иного нервно-мышечного заболевания, исследователи стремятся связать их с нарушением функциональности определенных белков. Необходимо более точное понимание взаимодействий и функций белков, вовлеченных в патогенез той или иной мышечной дистрофии.

Невозможно переоценить значимость данной информации в разработке терапевтических процедур и инновационных методов лечения многих нервно-мышечных заболеваний.

Цель проекта

Help Cure Muscular Dystrophy планирует с помощью сети распределенных вычислений определить взаимодействия между более чем 2 200 белками с известной структурой, информация о которых содержится в Банке данных о белках (Protein Data Bank). Исследоваться будут также белки, которые синтезируются в результате экспрессии мутировавших генов.

Целью проекта является создание новой базы данных с информацией о функционально взаимодействующих белках. Дальнейшие исследования будут связаны с изучением участков белков, вовлеченных во взаимодействия лигандов (например, лекарств) с ДНК. Эта тема представляет значительный медицинский интерес, хотя сейчас упор делается на проектировании малых молекул (лигандов), которые нарушают (ингибируют) или улучшают работу определенных белков: определить косвенные влияния малых молекул на функции и взаимодействия белков намного сложнее).

Исследовательский подход

В этом проекте используется подход, в котором скомбинирована информация об эволюции (как развитие изменило белки и определило их функции) и молекулярное моделирование (определение относительного положения двух взаимодействующих белков-партнеров) для идентификации потенциальных взаимодействий белков как между собой, так и с потенциальными лигандами.

Молекулярное моделирование объединяет теоретические и вычислительные методы для моделирования поведения биологических молекул. Эти методы применяются для исследования трехмерной структуры биологических систем, таких как беловые глобулы, или при идентификации белков-лигандов, связывающихся с небольшими химическими системами, крупными биомолекулами и белковыми комплексами.

Моделирование докинга (стыковки) белка и лиганда позволяет прогнозировать положение и ориентацию принявшего трехмерную структуру белка относительно лиганда (который может быть другим белком, ДНК или лекарственным средством). Молекулярный докинг основан исключительно на физических принципах – даже белки с неизвестными или слабо изученными функциями могут быть исследованы на предмет стыковки с различными лигандами. Единственным обязательным условием является знание трехмерной структуры белков, полученное теоретическими методами или в ходе экспериментального исследования.

При использовании молекулярного докинга производится перебор известных молекул из баз данных с целью поиска вариантов, обнаруживающих сродство, т.е. хорошо связывающихся друг с другом. Степень сродства определяется с помощью оценочной функции по геометрическим и химическим параметрам полученного соединения. Геометрия оценивается по тому, насколько хорошо сочетаются трехмерные структуры белка и лиганда: они должны быть подогнаны, как рука под перчатку. С химической точки зрения оценивается сила межатомных взаимодействий между белком и лигандом.

Для таких сложных структур как белки, наименьшие из которых содержат сотни атомов, исследования белок-белковых взаимодействий могут потребовать значительных вычислительных ресурсов. Без World Community Grid вычисления, необходимые для моделирования молекулярного докинга, были бы слишком трудоёмкими. Для первых 168 белков, изучавшихся в первой фазе проекта, привлеченное с помощью сети распределенных вычислений процессорное время составило 8 000 лет. Во второй фазе проекта, где будут исследоваться уже 2 246 белков, предполагаемое время расчетов достигнет 91 680 лет.

Преодолеть этот вычислительный барьер поможет информация об эволюции белков, позволяющая предсказывать взаимодействующие участки белков. Этот предварительный анализ уменьшает предполагаемое время вычислений в 100 раз, тем самым увеличивая количество исследуемых белков. Тем не менее, без помощи добровольцев запланированные вычисления окажутся невыполнимыми.

Добровольцы, жертвующие свободные вычислительные ресурсы World Community Grid, высвободят мощности для других исследований, проводимых AFM, CNRS, INSERM и пр. научными игроками, направленных на развитие научных инструментов, которые увеличивают наши знания о природе и методах лечения редких заболеваний.

Подключение к проекту World Community Grid в составе команды распределенных вычислений Russia

Создайте на сайте World Community Grid учетную запись, выберите понравившиеся научно-исследовательские проекты (в том числе и Help Cure Muscular Dystrophy – Phase 2). Затем скачайте последнюю версию BOINC-менеджера – это универсальная программа для участия в распределенных вычислениях. Установите и запустите BOINC. Войдите в режим Advanced View. Потом найдите в меню «Сервис» пункт «Добавить проект». В появившемся окне «Выбор проекта» отыщите World Community Grid в перечне проектов. После этого BOINC предложит вам ввести параметры своей учетной записи, которую вы сделали чуть раньше. Пойдет загрузка файлов проекта, а по ее завершении начнутся вычисления. Посетите свою учетную запись и присоединитесь к команде распределенных вычислений Russia (жмем "Join").

Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru
13.05.2009

Читать статьи по темам:

наследственные болезни распределенные вычисления Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Двоюродное родство – не такое уж опасное свойство?

Риск рождения ребенка с генетическими дефектами в браке между двоюродными братом и сестрой не выше, чем у женщины в возрасте за сорок.

читать

Стволовой подбор

«Перепрограммировав» клетку кожи в стволовую, учёные твердили, что лекарства от всех болезней будут подбирать индивидуально. Ожидания оправдались: из кожи младенца, страдающего редкой смертельной болезнью, удалось создать линию клеток, позволивших найти нужные препараты. Правда, ребёнку медики помочь уже не успели.

читать

Генетические аспекты кожных заболеваний

Наследственные кожные заболевания превратились за последние годы из второстепенной темы в важный фокус базовых и клинических исследований. Нет сомнений, что генетике уготована важная роль в разгадке патогенеза многих распространенных кожных заболеваний с семейной предрасположенностью, а также в развитии новых путей лечения этих болезней.

читать

Ген «супермускулов»

Ген FHL1 – отличный инструмент для генотерапии приобретенных миодистрофий, а вот с врожденными, когда в основе мышечной недостаточности лежат дефекты других генов, например дистрофина, пригодность FHL1 ещё предстоит выяснить.

читать

Преимплантационная диагностика: сортируем эмбрионы

Современная медицина способна выполнять преимплантационный генетический скрининг, то есть определять наличие ряда генов, которые приведят к развитию серьёзных наследственных болезней.

читать