Жизнеспособность донорского сердца продлит вальпроевая кислота
Елена Клещенко, PCR.news
«Эта технология, которая побуждает донорское сердце адаптироваться к существованию вне тела, может привести к сдвигу парадигмы не только в отношении увеличения времени, в течение которого сердце может находиться вне тела донора во время транспортировки, но и в отношении улучшения функции сердца после трансплантации», — сказал руководитель исследования Пол Танг из Мичиганского университета. «Это первый шаг к конечной цели, созданию банков органов», — добавил он.
Примерно в 10–20% случаев пересаженные сердца не могут перекачивать достаточное количество крови. Это состояние, называемое первичной дисфункцией трансплантата, — причина почти 40% всех ранних смертей после трансплантации сердца, несмотря на все новейшие технологии охлаждения и искусственной перфузии. Считается, что первичная дисфункция развивается из-за образования активных форм кислорода (АФК), воспаления и нарушения сократимости сердца.
После реперфузии (возобновления тока крови) избыточные количества сукцината, накопившиеся при хранении на холоде, окисляются в митохондриях, это ведет к образованию АФК и окислительному стрессу. Противодействует этому процессу увеличение синтеза итаконата, противовоспалительного и антиоксидантного метаболита, продуцируемого ферментом Irg1. Итаконат ингибирует фермент сукцинатдегидрогеназу и таким образом тормозит накопление сукцината.
С другой стороны, повреждение сердца при реперфузии ассоциировано с 40%-ным снижением ацетилирования гистонов и повышенной компактизацией хроматина, что, в свою очередь, снижает экспрессию противовоспалительных генов. Поэтому потенциальной мишенью воздействия становятся деацетилазы гистонов. В качестве их ингибитора авторы использовали вальпроевую кислоту. Она более всего известна как противоэпилептический препарат, используется также для лечения биполярного расстройства и предотвращения приступов мигрени. Механизм действия вальпроевой кислоты неясен, но известно, что она ингибирует деацетилазы гистонов и ГАМК-трансферазу.
Исследователи перфузировали человеческое сердце стандартным раствором с добавлением вальпроевой кислоты и убедились, что ацетилирование гистонов при этом лучше сохраняется. Эксперименты на мышиных сердцах подтвердили, что продлевается их сократительная активность. Максимальный защитный эффект достигался при концентрации вальпроевой кислоты 10 мМ. В мышиных сердцах после пересадки снизились концентрации маркеров повреждения миокарда.
Исследование энергетических метаболитов мышиных и человеческих сердец показало, что вальпроевая кислота ослабляет сукцинатный стресс и способствует выработке итаконата. При этом повышается активность гена IRG1. В экспериментах с кардиомиоцитами в культуре авторы подтвердили, что итаконат улучшает их функцию; протективный эффект также продемонстрировал его синтетический аналог 4-октилитаконат. На свином сердце проверили влияние итаконата на сократительную способность: после 10 часов хранения систолическое давление в левом желудочке было выше, разница между систолическим и диастолическим давлением в аорте — больше. В мышиных и свиных сердцах усилилась продукция антиоксидантных белков, например, Nrf2.
Среди ограничений работы авторы отметили, что не исследовали роль экспрессии IRG1 в инфильтрации лейкоцитов реципиента в донорское сердце при дисфункции и не определили точные типы клеток, в которых повышение синтеза итаконата важно для качества сохранения сердца.
Этот результат способен кардинально изменить ситуацию с трансплантацией органов. «Можно ожидать, что основные принципы применимы и к хранению других органов, таких как легкие, печень и почки. Я также допускаю, что эта стратегия лечения будет актуальна для других состояний, при которых нарушается кровоснабжение, таких как сердечный приступ или инсульт», — говорит соавтор исследования Юджин Чен из Мичиганского университета.
Источник: Ienglam Lei et al. Metabolic reprogramming by immune-responsive gene 1 up-regulation improves donor heart preservation and function // Science Translational Medicine.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru