Фаерволл, бэкап и мониторинг
Как клетки оберегают нашу генетическую информацию
Руслан Гумеров, N+1
Почти каждый живой организм на Земле содержит ДНК. Эта молекула несет в себе инструкции по построению и поддержанию жизни, а также кодирует все признаки нашего организма — от цвета глаз до уровня гормонов в крови. Разумеется, столь важная информация нуждается в системе безопасности. Биологический код, подобно сетевой инфраструктуре, подвергается внешним воздействиям и атакам, а последствия его поломки могут быть катастрофическими. В материале, подготовленном вместе с облачным провайдером #CloudMTS, мы расскажем о механизмах, которые помогают клетке защитить свою ДНК, и о том, чем это напоминает безопасность облачных сервисов.
Неспецифические повреждения
Повреждения ДНК могут приводить к изменению ее последовательности и появлению мутаций. Чаще всего их эффект нейтральный или крайне негативный. Мутации, каждая из которых может быть унаследована потомком клетки, иногда становятся причиной возникновения серьезных генетических заболеваний — например, фенилкетонурии или серповидноклеточной анемии. Некоторые из них, к счастью, научились лечить не только на модельных организмах, но и у людей.
Воздействия, способные вызвать повреждения ДНК, объединяют под общим термином «мутаген». К мутагенам относят, например, активные формы кислорода (АФК) — очень сильные окислители, которые образуются в клетке в процессе ее жизнедеятельности. Эти молекулы могут взаимодействовать практически с любыми химическими соединениями в клетке, в том числе и с ДНК. Если количество АФК в клетке критически возрастает, она переходит в состояние окислительного стресса.
Еще один известный мутаген — ультрафиолетовое излучение. На нашей планете основной источник ультрафиолетовых волн — это обычный солнечный свет. Поэтому у людей, много времени проводящих на солнце, возрастают риски возникновения рака кожи.
Чем больше солнечного света попадает на кожу, тем больше вероятность возникновения вредных мутаций. Бороться с вредными последствиями солнечного излучения помогают меланины. Эти пигменты поглощают ультрафиолетовый свет, не пропуская его в более глубокие слои кожи. Именно с уровнем меланина связаны отличия в цвете кожи разных людей.
В умеренных количествах ультрафиолетовое излучение не причинит вреда, но его чрезмерное количество представляет серьезную опасность.
Двухцепочечные разрывы ДНК — это двухцепочечная спираль: с каждым азотистым основанием связано еще одно, комплементарное основание. Например, с аденином связывается тимин, а с гуанином — цитозин. Поэтому, если одно из азотистых оснований повреждается, клетка может восстановить его, прочитав другое. Иногда, впрочем, повреждения ДНК приводят к двухцепочечным разрывам. Тогда спираль разрывается целиком, и клетка не может восстановить последовательность.
К счастью, механизмы клеточной защиты предусматривают и такую экстремальную ситуацию. Хромосомы в клетках человека парные: каждой цепочке ДНК, полученной в наследство от матери, соответствует цепочка, унаследованная от отца. Такой хромосомный набор называется диплоидным. У полиплоидных организмов в одной клетке может быть несколько наборов гомологичных (соответствующих) хромосом. Поэтому для того, чтобы починить сломанную ДНК, клетка может использовать не только вторую спираль ДНК, но и последовательность ДНК из гомологичной хромосомы. Такой хромосомный «бэкап» позволяет клетке обеспечить дополнительную безопасность своей генетической информации.
Похожий процесс наблюдается для Х-хромосом в клетках самок плацентарных млекопитающих, например человека или кошек: одна из Х-хромосом в клетках животного инактивируется. Этим феноменом обуславливается, например, черепаховая окраска кошек, у которых в части клеток может быть инактивирован материнский аллель Х-хромосомы, а в другой части клеток — отцовский. Если материнский аллель кодирует темную окраску, а отцовский — рыжую, кошка будет сочетать в себе оба вида окраски.
Наличие нескольких копий ДНК позволяет клеткам в экстренном случае восстановить потерянную информацию. Руководствоваться тем же принципом и регулярно создавать резервные копии данных стоит в повседневной жизни. Но что делать, когда данных очень много и они активно используются? В таком случае задача аварийного восстановления может быть гораздо сложнее.
Ядерная мембрана
Ядро клетки человека. Wikimedia Commons.
Например, ядерная мембрана не пропускает крупные белки: в некоторых случаях они могут спровоцировать неспецифические реакции, способные нанести вред клетке и клеточной ДНК. Чтобы необходимые и полезные белки все-таки попали в клетку, они должны содержать специальную последовательность — сигнал ядерной локализации (nuclear localization signal, NLS). Такие последовательности узнаются белками импортинами, которые помогают крупным белкам извне протиснуться в ядро. Кроме этого, мембрана содержит транспортеры, которые позволяют поддерживать в ядре ионный баланс, необходимый для эффективной транскрипции — синтеза РНК по матрице ДНК.
Ядерная мембрана предотвращает несанкционированный доступ в клетку, проверяя входящие молекулы. По тому же принципу действует фаерволл, который опознает всех пользователей, желающих получить доступ к сайту, фильтрует интернет-трафик и блокирует все подозрительные активности.
Вирусная ДНК
Помимо неспецифических повреждений, изменения в ДНК могут вноситься намеренно — этим активно занимаются вирусы. Например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) встраивает собственную ДНК в ДНК клетки хозяина и использует клеточную машинерию для ее размножения. Все это может очень сильно повредить клетке или даже убить ее. Для противостояния вирусным угрозам прокариоты выработали множество молекулярных механизмов.
Один из самых известных — это CRISPR/Cas9. Эта система играет роль «бактериального иммунитета»: когда бактерия впервые сталкивается с вирусом, она может запомнить части его ДНК и интегрировать их в собственную ДНК. Отдельные части вирусной ДНК отделяются палиндромными повторами — отсюда и название системы — clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR), то есть короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами.
С отдельных локусов системы CRISPR транскрибируются РНК, которые совместно с белками Cas9 способны связываться с вирусными нуклеиновыми кислотами и разрушать их. У эукариот похожую функцию выполняют белки группы Piwi и соответствующие piРНК.
Мутагенез
Какими бы надежными ни были механизмы защиты, в организме человека постоянно возникают новые мутации. И некоторые из них могут привести к развитию онкологических заболеваний. Зачастую возникновение таких болезней связано с мутациями в специальных генах, называемых онкогенами. К ним относится, например, ген HER2. В норме продукт этого гена регулирует клеточный рост и дифференцировку. Но в результате мутации активность гена HER2 может возрасти, а его количество на клеточной мембране — увеличиться. До 30 процентов опухолей молочной железы связаны с мутацией именно в HER2.
К счастью, клетки умеют подавлять онкогенез. Для этой цели в нашем организме существуют гены-супрессоры опухолей. Один из самых известных генов-супрессоров — TP53. Его продукт, белок p53, задействован во множестве клеточных механизмов, в том числе в регуляции развития рака. Он активируется в ответ на возникновение большого количества повреждений в ДНК и запускает каскады белковых взаимодействий, которые регулируют остановку клеточного деления и инициацию апоптоза, то есть гибель клеток. Таким образом p53 контролирует опухолевую трансформацию.
Известными генами-супрессорами являются также BRCA1 и BRCA2 (breast cancer genes 1 и 2). Белковые продукты этих генов связаны с процессом репарации двухцепочечных разрывов, о котором мы уже говорили. Пока продукты этих генов функционируют, мутации в клетке происходят редко. Но если мутация произошла в самих генах BRCA и их белковые продукты потеряли свою активность, частота мутаций резко увеличивается, а вероятность рака повышается. По разным оценкам, до 50 процентов случаев рака молочной железы связаны с мутациями именно в этих генах.
Механизмы защиты от рака невероятно сложны, однако гены-супрессоры опухолей хорошо описаны учеными и активно исследуются в контексте разработки фармацевтических интервенций. Противораковые механизмы, как и информационная безопасность, полагаются на отслеживание и быстрое реагирование на угрозы.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru