Генетика и медицина
Мальчик, который не переставал расти…
Издательство «Альпина нон-фикшн» представляет книгу австралийского ученого Эдвина Кёрка «Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей» (перевод Марии Елифёровой).
Как родить здорового ребенка? Отчего у моего ребенка проблемы с сердцем? Проявится ли у меня хорея Хантингтона, как у моего отца и деда? Тема генетических заболеваний в наши дни становится обыденной, однако что такое медицинская генетика — многие представляют себе смутно. В отличие от терапевта, сопровождающего пациента от колыбели до могилы, врач-генетик следит за его жизнью еще до ее зарождения и спустя годы после ее завершения. За время своей профессиональной деятельности доктору Кёрку довелось принимать участие в судьбах тысяч людей, и этот период совпал с эпохой небывалого прорыва в генетике.
Опыт практикующего врача и ученого в сочетании с даром рассказчика позволили автору написать великолепный обзор истории медицинской генетики и оценить ее перспективы, проясняя на реальных примерах самые сложные вопросы для всех желающих постичь тонкости этой новой науки.
Предлагаем прочитать фрагмент книги.
Несколько раз в год я читаю студентам-медикам лекции по генетике. Моя задача состоит в том, чтобы дать им общее представление о значении генетики в медицине, освежить у них в памяти фундаментальные принципы, которые, как предполагается, они уже освоили ранее, а также попытаться обозначить для них ближайшие перспективы этой области науки. Если вы изучаете медицину в наши дни, почти наверняка кому-то из ваших будущих пациентов придется проходить генетические тесты, и, так как вам понадобится выписывать направление на тестирование, получать и анализировать его результаты, полезно иметь представление о том, что же эти результаты означают. Когда-то этот курс читала Анна Тёрнер — она называла его «генетикой за час», а в последующие годы, когда эта обязанность перешла ко мне, я то и дело обнаруживал, что мне следует рассказать о каких-нибудь новых достижениях, при этом лекция тут же непомерно растягивалась и приходилось сокращать часть материала.
Тем не менее я всегда нахожу время отметить, что все прочие направления медицины следует рассматривать лишь как подразделы генетики. Чуть ли не все человеческие недуги, а также всё, что с нами происходит, напрямую не связанное с болезнями, основано на генетике.
Возьмем, например, травмы. Вы, скорее всего, не думаете, что возможность попасть в автокатастрофу или получить в глаз связана с генетическими проблемами. Однако представьте себе, существует важный генетический фактор риска, от которого в значительной степени зависит вероятность того, что с вами произойдет нечто подобное. Речь идет об Y-хромосоме. В любой момент, начиная с 12-месячного возраста, когда мы обычно уже можем встать, пойти и угодить в неприятности, у мужчин вероятность получить травму выше, чем у женщин.
Возможно, у вас уже возникли догадки, почему так происходит. Очевидный виновник — тестостерон, ведь агрессивность и импульсивность являются качествами, способными навлечь беду, а тестостерон, как известно, повышает и то, и другое.
Этот фактор вполне может играть свою роль, но, вероятно, не всё так просто: возможно, существуют другие пути влияния Y-хромосомы на поведение. Разумеется (при всем моем желании поставить генетику во главу угла медицинской науки), не следует воображать, что различия в поведении мужчин и женщин обусловлены исключительно их врожденными анатомическими и химическими особенностями. На маскулинность и поведение мужчин оказывают влияние не только генетические, но и социальные факторы. Если вам с рождения внушают, что вы должны проявлять храбрость и испытывать любовь к приключениям, никто особо не удивится, если у вас действительно сформируются эти качества. Если вас учат, что ваше место дома и что лучше всего вам подходят спокойные, пассивные занятия, вы, конечно, можете и взбунтоваться, но в среднем велика вероятность, что подобное воспитание повлияет на ваш жизненный выбор и удержит от таких вариантов поведения, которые связаны с опасностями.
Словно для того, чтобы еще больше всё запутать, существуют и другие генетические факторы, влияющие на ваши шансы получить травму, независимо от того, обладаете ли вы Y-хромосомой. Не у всех мужчин риск травм одинаков, и имеется множество закономерностей поведения (и риска), общих для мужчин и женщин. Как мужчины, так и женщины различаются по степени импульсивности; одни мужчины (и женщины) предпочитают сидеть дома и играть в компьютерные игры, тогда как другие — прыгать с парашютом. Эти различия у представителей одного пола тоже до какой-то степени обусловлены генетически, но разобраться в них не так просто, как свалить всю вину на одну «ущербную» хромосому.
Короче говоря, генетика травматизма сложна — имеет место взаимодействие между генами и средой. Соотношение того и другого изменчиво, и бывают случаи, когда среда может полностью одержать верх над наследственностью. Окажись самая мирная, не склонная к авантюрам женщина в Багдаде, она может в силу элементарного невезения стать жертвой взрыва заминированной машины на рыночной площади. Окажись самый (потенциально) безрассудный и агрессивный мужчина в такой среде, где мужчин воспитывают противниками насилия, а прочие возможности пострадать ограниченны (обратите внимание, что я не смог привести примера подобных условий, но всё относительно), он может дожить до глубокой старости, не став жертвой насилия, и умереть во сне.
Результаты подобного взаимодействия между генами и средой проще всего изучать на уровне популяции, а не отдельного индивида. Между ними примерно такая же разница, как между климатом и погодой: мы знаем, что в среднем мужчины чаще становятся жертвами насилия, так же как и то, что в среднем летом бывает жарче, чем осенью. Однако никого не удивляет холодный летний или теплый осенний день; отдельные дни — как отдельные люди. И точно так же, как мы не можем предсказать, какой будет погода в определенный день в следующем году, даже самое полное знание генотипа ребенка не поможет нам однозначно предсказать, какая личность из него вырастет и даже чем он будет болеть.
Практически все недуги человека хотя бы отчасти зависят от генов. Диапазон простирается от болезней, которым в основном посвящена эта книга (когда поломки всего одного гена или нарушения на хромосомном уровне достаточно, чтобы вызвать наследственное заболевание), до обычных заболеваний вроде инсульта, в которые вносят вклад и гены, и среда, причем генетическая составляющая обусловлена не одним геном, а многими. Этот последний вариант включает много различных генетических компонентов, каждый из которых чуть-чуть меняет вероятность инсульта. Одни повышают его риск, другие снижают. Вероятно, существуют сотни и даже тысячи подобных генетических факторов, смещающих риски каждого из распространенных заболеваний; для большинства людей, как правило, каждый из них по отдельности играет лишь незначительную роль. Если генетический вариант повышает или сокращает для вас вероятность инсульта на 20 %, это считается весьма значительным вкладом. В каталоге генов, влияющих на вероятность инсульта, отмечено 287 различных позиций, изменения в которых, скорее всего, оказывают подобное влияние, причем в большинстве случаев это влияние совсем слабое.
Основной способ выявить вклад наследственности в распространенные заболевания, по крайней мере на данный момент, — это метод полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study, GWAS). Если вы решили заняться GWAS, вам понадобится очень большая выборка людей (от десятков до сотен тысяч), о которых вам что-либо известно. Например, вам известны такие их показатели, как рост, кровяное давление, был ли у них инсульт, и т. п. У каждого из них вы берете образец ДНК и изучаете тысячи участков, разбросанных по всему геному, о которых известно, что они у людей различаются. Затем эти генетические данные сопоставляются с известными сведениями о людях из выборки. Цель — найти связь между данными ДНК и исследуемой характеристикой.
Допустим, у некоторых людей в определенной позиции в ДНК стоит Ц (цитозин), а у других — Т (тимин). Рассмотрев ДНК тех, у кого не было инсульта, обнаруживаем, что у 50 % из них — Ц, а у других 50 % — Т. Затем рассматриваем группу тех, кто перенес инсульт, и оказывается, что среди этих людей у 60 % в этой позиции стоит Ц, а у 40 % — Т. То есть у людей, перенесших инсульт, Ц встречается чаще, чем у контрольной группы. Следующий этап — повторить исследование заново на так называемой «когорте воспроизводства» (новой группе людей), чтобы доказать, что установленная в прошлый раз связь не ошибка. Это необходимо, так как на начальном этапе применения метода GWAS появилось немало «сенсаций», которые потом оказались статистическим шумом, не имевшим отношения к действительности. Статистическая планка для второго исследования немного ниже, чем для первого, так как мы ищем один конкретный объект, а не рассматриваем весь геном целиком. Значит, для второй выборки не нужно так много людей, но работа все-таки предстоит большая. Предположим, что во второй раз вы обнаружили нечто близкое к результату первоначального исследования. Поздравляю, вы открыли фактор риска инсульта!
Однако это едва ли вам сильно поможет. Прежде всего, может оказаться, что сама по себе данная генетическая вариация не имеет прямого отношения к риску инсульта. Она может быть безвинной попутчицей, которая просто сидит и никого не трогает где-то поблизости от другой мутации — истинной виновницы. А значит, обнаружение подобной вариации зачастую всего лишь начало долгого и утомительного поиска настоящего злодея. Вторая проблема заключается в том, что полученные данные, по сути, ничего не говорят нам о конкретном человеке. Если у половины популяции в определенном месте ДНК стоит Ц и этот вариант лишь ненамного повышает риск инсульта, незачем особенно беспокоиться, обнаружив его у себя. Данные могут оказаться неприменимыми к другой популяции: например, связь между наличием варианта с Ц и инсультом достоверна только для европейцев. К сожалению, у нас наблюдается переизбыток исследований на европейском материале (я говорю «к сожалению», так как аналогичных исследований на материале других популяций нам отчаянно не хватает).
Существует довольно высокая вероятность того, что предмет ваших поисков с помощью GWAS не находится в данном гене. Чаще всего так и бывает. Иногда это происходит в силу пресловутого феномена безвинного попутчика — есть изменения в значимом гене, а Ц (вместо Т) расположен по соседству с этой мутацией. Однако чаще всего, когда удается установить причинно-следственную связь между данным вариантом и интересующим нас заболеванием, оказывается, что дело в управлении генами, а не в том, что мутация гена как-то изменяет кодируемый им белок. Геном изобилует последовательностями, которые играют важную роль при регуляции активности в клеточном ядре. Обычно это осуществляется с помощью сигналов в форме РНК — молекулы, очень похожей на ДНК, но всё же отличающейся от нее. Она активирует нечто, что подавляет что-то другое, а то, в свою очередь, изменяет активность гена, чтобы он производил больше или меньше белка… и всё это может иметь отношение к изначально интересующему вас вопросу. Мы еще далеко не полностью разобрались в этой сигнальной сети, но, по-видимому, многие совпадения, выявленные с помощью GWAS, связаны с тонкими сдвигами равновесия в весьма запутанной информационной паутине — и это не то, что можно выяснить с наскока.
В идеале, конечно, хотелось бы выявить все генетические вариации, обусловливающие болезни у человека, а также различные признаки, такие как рост. Если бы мы смогли окончательно разобраться в генетических факторах, определяющих, например, случится ли у данного человека сердечный приступ, возможно, у нас бы появились новые способы его предотвратить.
Задолго до секвенирования генома человека имели место попытки выяснить, насколько гены определяют различные заболевания и признаки. В ходе пресловутого спора «природа или среда» (nature vs nurture) пытались на практике измерить роль «природы». В этой области широко применяется такой параметр, как наследуемость — то, насколько изменчивость данного признака в популяции обусловлена генами, а не средой. Название «наследуемость» внушает мысль, будто речь идет о непосредственном измерении вклада «природы» в данное уравнение, но это не совсем так: в действительности речь идет об изменчивости в пределах популяции. Для наглядности представим, что вы изучаете цвет волос у двух разных групп. Одна группа состоит исключительно из нигерийцев, другая представляет собой случайную выборку бразильцев. У всех нигерийцев черные волосы, поэтому отсутствует изменчивость по цвету волос, которую можно измерить, а потому наследуемость будет равна нулю. Это отнюдь не значит, что гены не играют роли в определении цвета волос нигерийцев — очень даже играют. В то же время у бразильцев встречаются все оттенки — от черного до белокурого. Эта изменчивость по большей части объясняется генетически, так что наследуемость будет высокой.
Существует несколько способов рассчитать наследуемость. Распространенный и относительно простой метод — сравнить, насколько отличаются однояйцевые и разнояйцевые близнецы. Предполагается, что пара близнецов растет в одной и той же среде, вплоть до условий внутриутробного развития, и что воздействие внешней среды на однояйцевых и разнояйцевых близнецов одинаково. Так как у однояйцевых близнецов все гены общие, тогда как у разнояйцевых в среднем лишь половина общих генов, можно ожидать (обычно так и бывает), что однояйцевые близнецы похожи друг на друга больше, чем разнояйцевые, не только внешне, но и по таким параметрам, как рост, кровяное давление и пр. Достаточно простые — по математическим меркам — расчеты позволяют измерить это различие в пределах группы близнецов и использовать для оценки наследуемости. Показатели наследуемости, независимо от метода расчета, варьируют от нуля (вклад генов в изменчивость данной популяции отсутствует) до единицы (изменчивость полностью обусловлена генами), а могут также выражаться в процентах.
Оценки наследуемости различных признаков неодинаковы в разных исследованиях и для разных популяций. Один из параметров, данные по которому довольно хорошо согласуются в целом ряде исследований, — рост: в популяциях, где люди хорошо питаются, наследуемость роста 0,8. Большая часть изменчивости роста обусловлена генетически. Китайские исследования показали более низкую наследуемость роста — около 0,65. Это не отменяет важной роли генов, но говорит о том, что среда в Китае может играть более значимую роль, чем, например, в США. Возможное объяснение связано с тем, что если мать голодала, вынашивая вас, а в детстве вы также недоедали, то вы можете не достичь того роста, до которого доросли бы в нормальных условиях. При изучении людей, чье детство выпало на тяжелые времена, наблюдается более сильное влияние среды, снижающее значение генов.
Использование GWAS стало возможным в середине 2000-х гг., а широко применяться этот метод стал примерно с 2007 г. Очень скоро специалисты по GWAS столкнулись с обескураживающей проблемой: наследуемость не обнаруживалась. К 2010 г. после немалых усилий с помощью метода GWAS удалось объяснить лишь 5 % изменчивости роста, что весьма далеко до 80%, предсказанных расчетами наследуемости! За прошедшие десять с лишним лет этот разрыв постепенно уменьшался, но при этом никуда не делся и не получил полноценного объяснения. В самом масштабном на данный момент исследовании генетики роста использовались данные почти полумиллиона жителей Великобритании, добровольно предоставивших ДНК и подробные личные и медицинские сведения в рамках проекта «Биобанк Великобритании» (UK Biobank). Группа под руководством Стивена Сюя (это другой Сюй, о нем мы поговорим позже) сумела использовать этот кладезь данных для объяснения 40 % изменчивости роста — впечатляющий прорыв, однако до точного предсказания роста конкретного человека лишь по ДНК нам еще далеко. Разработанный ими прогностический метод позволил предсказать рост большинства людей в группе (в нее входили не те, у кого собирали первоначальные данные) с точностью до нескольких сантиметров. Звучит впечатляюще, однако разброс возможных реальных значений роста для каждого предсказанного значения роста был достаточно велик. Вообразите себе показания свидетеля в суде: «Думаю, что преступник был ростом 173 см плюс-минус несколько сантиметров, но возможно, его рост был 158 или 188 см».
Кроме того, Сюй и его коллеги убедительно продемонстрировали, что применительно к росту людей увеличение размера выборки или числа рассматриваемых генетических маркеров не повышает точности прогнозирования. Они использовали этот подход настолько широко, насколько это вообще возможно. Например, ученые рассмотрели также уровень образования, который измерялся по шестибалльной шкале (высшим пунктом было «наличие ученой степени»), и оказалось, что они в состоянии объяснить лишь 9 % изменчивости этого параметра (впрочем, более масштабное исследование имеет неплохие шансы объяснить большую долю изменчивости).
Так почему даже наиболее полные исследования на огромном объеме материала способны объяснить лишь часть искомой изменчивости? На этот счет выдвигают два основных объяснения. Первое предполагает, что традиционные оценки наследуемости существенно завышены: так, недавнее исследование на материале из Исландии, где для расчетов наследуемости были задействованы генетические данные (полученные путем полногеномного секвенирования), выявило гораздо более низкие значения, чем традиционные подходы. Для такого признака, как рост, новая оценка наследуемости составила не 0,8, а всего 0,55. Таким образом, группа Сюя, по-видимому, выявила свыше 70 % того, что вообще можно обнаружить. Для индекса массы тела (ИМТ) значения составили 0,65 по старому методу и 0,29 по новому; для уровня образования — 0,43 и 0,17 соответственно: в обоих случаях разница весьма существенная.
Возможно, еще более интересным, чем версия ошибочного расчета, является альтернативное объяснение отсутствия наследуемости, согласно которому существует огромное множество еще не открытых генетических факторов, влияющих на изучаемые признаки, просто влияние большинства из них настолько ничтожно, что его слишком трудно измерить даже в очень большой выборке людей. Эта мысль не нова — в 2018 г. она отметила свое столетие. В 1918 г. Рональд Фишер, один из основоположников современной статистики, предложил модель бесконечно малых величин (также известную как «инфинитезимальная модель»), согласно которой переменные признаки, такие как рост, управляются бесконечно большим количеством генов, каждый из которых оказывает бесконечно малое влияние на признак, наряду, естественно, с влиянием среды. Фишер не имел в виду, что генов на самом деле бесконечное множество, он предложил лишь определенный подход к проблеме.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru