Метастазы: новый уровень контроля
Альтернативный сплайсинг – это естественный клеточный процесс, который помогает клеткам выполнять целый ряд функций, от заживления ран и до эмбрионального развития. Посредством альтернативного сплайсинга клетки могут синтезировать большое количество белков из ограниченного числа генов. У человека около 95% всех генов функционирует посредством альтернативного сплайсинга. Совсем недавно было доказано, что этот процесс связан с раком – он может функционально контролировать метастазирование опухоли.
В предыдущем исследовании, проведенном Медицинским колледжем Бейлора, было показано, что одна из двух форм белка CD44 (CD44s), которые могут быть получены альтернативным сплайсингом, способствует выживанию раковых клеток. В новом исследовании та же группа продемонстрировала, как альтернативный сплайсинг способствует метастазированию рака. Для этого был выполнен поиск белков, которые регулируют альтернативные сплайсинговые события, связанные с метастазированием.
Белок AKAP8 помогает удерживать раковые клетки в неметастатическом состоянии
Исследователи произвели скрининг клеток в поисках белков, функционирующих как альтернативные модуляторы сплайсинга, которые предотвращали метастазирование клеток. Они идентифицировали ряд белков, которые потенциально являются ключевыми в регуляции метастазирования опухоли, и остановились на AKAP8.
Этот белок был изучен на животных моделях метастатического рака молочной железы из человеческих раковых клеток. Обнаружено, что истощение белка AKAP8 в раковых клетках способствует метастазированию рака молочной железы. Кроме того, наличие внешнего источника AKAP8 тормозило метастазирование.
Таким образом, результаты подтверждают, что белок AKAP8 является важным регулятором альтернативного сплайсинга, продукты которого связаны с метастазированием опухоли. Он не только способен прогнозировать исход метастатического рака молочной железы у пациентов, но также может ингибировать прогрессирование метастатического рака молочной железы на животных моделях.
Затем исследователи взялись определить, как AKAP8 опосредует свои эффекты торможения метастазирования. Они обнаружили, что, помимо модуляции альтернативного сплайсинга CD44, AKAP8 также регулирует альтернативный сплайсинг белка CLSTN1. Из двух форм CLSTN1 – CLSTN1S и CLSTN1L – AKAP8 изменил баланс в сторону производства первого, и это было связано с предотвращением перехода клеток в метастатическое состояние. Ранее данная функция CLSTN1 не была известна.
Авторы полагают, что модуляторы альтернативного сплайсинга участвуют в тонком уравновешивании многих белков, таких как CD44 и CLSTN1. Два типа модуляторов играют роль в поддержании баланса. Один тип, такой как AKAP8, модулирует альтернативный сплайсинг в направлении производства белков, которые помогают клеткам оставаться в нормальном состоянии. Другой тип стимулирует синтез белков, которые способствуют метастатической трансформации. Если баланс нарушен, прогрессирование опухоли может быть ускорено. Механизмы поддержания баланса и факторы, которые его нарушают, возможно, помогут понять новый уровень регуляции метастазирования опухоли и получить информацию, необходимую для лечения метастатического рака.
Статья X.Hu et al. The RNA-binding protein AKAP8 suppresses tumor metastasis by antagonizing EMT-associated alternative splicing опубликована в журнале Nature Communications.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Baylor College of Medicine: Protein AKAP8 suppresses breast cancer metastasis.