Подводные камни персонализированной медицины

Персонализированная медицина – возможность подбора терапии в зависимости от индивидуальных генетических характеристик пациента – уже в течение продолжительного времени является «священным граалем» медико-биологической отрасли. Работа в этом направлении привела к появлению ряда успешных нововведений, в том числе к внедрению в клиническую практику нескольких препаратов, предназначенных для лечения пациентов, имеющих определенные генетические профили, и к официальному одобрению в Европе первого в мире метода генной терапии. Широко обсуждается также новаторский метод лечения лейкемии, впервые апробированный в детской клинике Филадельфии, в основе которого лежит использование для борьбы с опухолевыми клетками модифицированных иммунных клеток самого пациента. Тогда как эти достижения, бесспорно, вдохновляют пациентов, они одновременно поднимают ряд этических, юридических и финансовых проблем, которые работающим в этой отрасли специалистам предстоит решить до того, как персонализированная медицина начнет свое бурное развитие.

По словам профессора Эзекиль Эмануэль (Ezekiel J. Emanuel), специалиста по медицинской этике и политике в области здравоохранения из университета Пенсильвании, эти проблемы настолько серьезны, что заявления об «эпохе возрождения» в медицине, обусловленной появлением персонализированных подходов, часто выглядят преувеличенными. Он предостерегает, что до того, как поверить в это, необходимо обратить внимание на тот факт, что практически каждая попытка выяснить причины повышения затрат на медицинское обслуживание указывает на новые технологии. «Нам следует быть скептиками. До того, как люди поверят в идею, что персонализированная медицина обеспечит сокращение затрат и пойдет на благо системе, мы должны увидеть реальные данные».

Несмотря на скептицизм, последние достижения преподнесли сторонникам персонализированной медицины повод для радости. 7 декабря детская клиника Филадельфии объявила, что сотрудники ее онкологического отделения вывели в полную ремиссию девочку с острой лимфобластной лейкемией путем введения ей собственных Т-лимфоцитов, генетически репрограммированных на уничтожение злокачественных клеток. Этот терапевтический подход, получивший название CART-19, разработан ими совместно с исследователями университета Пенсильвании и в августе прошлого года лицензирован компанией Novartis, в настоящее время адаптирующей его для более широкого использования в клинической практике.

2 ноября голландская компания uniQure B.V. получила одобрение на применение на территории Европы генотерапевтического препарата глибера (Glybera), предназначенного для лечения редкого наследственного заболевания, известного как недостаточность липопротеинлипазы. Это заболевание вызывается дефектом гена, кодирующего фермент, необходимый для расщепления поступающих с пищей жиров, что приводит к опасному для жизни накоплению жиров в организме. Активным компонентом предназначенной для однократного применения глиберы является вирус-носитель, обеспечивающий доставку в клетки пациента полноценного гена, необходимого для продукции этого жизненно важного фермента.

Еще одним показателем прогресса в области персонализированной медицины является факт одобрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 23-х препаратов, преимущественно предназначенных для лечения рака, предлагаемых на рынке в комплекте с тестами для идентификации биомаркеров или генетических вариантов для выявления пациентов, которые с наибольшей степенью вероятности отреагируют на лечение.

Однако, по словам Эмануэль, все не так просто, как выглядит на первый взгляд. Использование генетики является всего лишь одним из методов разделения пациентов на группы. Оно не обеспечивает «персонализацию» в прямом смысле этого слова, так как по-прежнему остается группа пациентов, которая будет получать стандартное лечение, способное помочь только части из них. Он также добавляет, что финансовые барьеры на пути к персонализированной медицине могут быть непреодолимыми.

Это противоречит мнению многих специалистов, считающих, что разделение пациентов на подгруппы на основании их предполагаемой реакции на терапию более эффективно с экономической точки зрения, чем подбор методов лечения случайным образом до тех пор, пока не будет найдено решение проблемы.

Более того, Эмануэль отмечает, что финансовый вопрос осложняется мотивацией ориентированных на получение прибыли предприятий. Дело в том, что персонализированные препараты предназначены для лечения ограниченного количества пациентов, тогда как компании хотят не только компенсировать затраты на разработку препаратов, но и получить прибыль. Идея о дешевизне персонализированной медицины является лишь мифом. В действительности применение подобных подходов требует огромных затрат.

Даже компаниям, впервые представившим на рынке препараты для персонализированной терапии, с трудом удается получать от них стабильный доход. Главный исполнительный директор uniQure Джорн Алдаг (Jorn Aldag) признает, что очень трудно даже предположить, что геннотерапевтический препарат для однократного применения при недостаточности липопротеинлипазы, от которой во всем мире страдают всего лишь около 3 000 человек, может обеспечить компании стабильную прибыль. По этой причине в настоящее время компания консультируется со специалистами по поводу возможных вариантов решения проблемы, в том числе утверждения плана ежегодных выплат за терапию вместо единовременной выплаты всей суммы. Это очень сложно, так как пациентам придется платить за терапию, предположительно оказывающую долгосрочный эффект, тогда как гарантий ее эффективности не существует.

Кому принадлежит генетическая информация?

По словам генерального директора консультативной компании Locust Walk Partners Джея Мора (Jay Mohr), есть предпосылки, указывающие на то, что заинтересованные стороны в области персонализированной медицины уже приближаются к созданию жизнеспособных бизнес-моделей. Мор был одним из пионеров в этой отрасли. Десять лет назад он занимал должность главного исполнительного директора компании Variagenics, разработавшей метод секвенирования ДНК опухолей и использования полученных данных для прогнозирования реакции пациентов на определенные терапевтические подходы. В результате нескольких последующих слияний Variagenics вошла в состав компании ARCA Biopharma, отказавшейся от разработки методов секвенирования ДНК злокачественных опухолей.

Одна из сложностей, с которыми пришлось столкнуться Variagenics, является выработка оптимальной схемы компенсации всем сторонам, вовлеченным в подбор оптимальных методов лечения для конкретных пациентов. Эта проблема до сих пор остается актуальной для персонализированной медицины. На заре деятельности Variagenics Мор заключил договор с Novartis на возможность изучения целесообразности использования ее препарата гливек, эффективного для лечения рака предстательной железы при наличии на опухолевых клетках определенных генетических маркеров. Он отмечает, что одной из наиболее сложных задач при заключении этой сделки было определение схемы выплаты Variagenics части прибыли, приносимой продажами гливека для лечения рака предстательной железы.

Однако не все согласны с тем, что компания, проводящая исследования, посвященные изучению генетических вариаций, позволяющих прогнозировать реакцию пациента на определенный препарат, должна получать за это финансовую компенсацию. Они аргументируют это тем, что инвестиции в поиск биомаркеров, позволяющих определять вероятность реакции на лечение, следует рассматривать как политический аспект, а не как предпринимательскую деятельность. Одним из приверженцев подобных взглядов является Джейсон Карлавиш (Jason Karlawish) – профессор медицинских наук и старший научный сотрудник центра биоэтики и института экономики здравоохранения Леонарда Дэвиса, входящего в структуру университета Пенсильвании. Профессор Карлавиш был одним из главных действующих лиц дебатов, вызванных иском, предъявленным в 2012 году клинике Майо компанией Prometheus Laboratories, запатентовавшей метод определения корректной дозировки препарата для лечения расстройств работы пищеварительного тракта, путем изменения уровней метаболитов в крови пациента. Когда специалисты клиники Майо разработали аналогичный метод, Prometheus подала иск о нарушении патентного права. По словам Карлавиша, в действительности Prometheus запатентовала образ мышления, что не является изобретением. С фундаментальной точки зрения патентование должно преследовать совсем другие цели.

Дело было передано в Верховный суд, мнение которого совпало с мнением Карлавиша. На проходившем в марте заседании судья заявил, что позволять компаниям патентовать тесты, основанные на естественных для организма феноменах – это практически то же самое, что позволить Ньютону запатентовать закон тяготения. Это решение вызвало негодование со стороны группы лоббистов из Ассоциации биотехнологической промышленности и других заинтересованных сторон, обеспокоившихся, что ограничение патентоспособности умерит пыл компаний, занимающихся инновационными исследованиями в области персонализированной медицины.

С другой стороны, Карлавиш высказывает опасения, что чрезмерное расширение границ патентоспособности в медицинской сфере приведет к противоположному эффекту. Если бы Prometheus выиграла дело, разработка специалистов клиники Майо никогда бы не нашла места в клинической практике. Очевидно, что возможность патентовать подобные разработки может быть полезна для бизнеса, однако с точки зрения науки и общественного здоровья ситуация не настолько однозначна.

Обоюдоострый меч

Несмотря на беспокойство о том, что ограничивающий патентоспособность судебный процесс отрицательно скажется на инновационной деятельности, желание разрабатывать методы лечения, основанные на генетических профилях пациентов, вызвало бурное развитие предпринимательской деятельности. Например, швейцарская компания MolecularHealth, получающая финансовую поддержку от разрабатывающего программное обеспечение гиганта SAP, работает над технологической платформой, которая позволит онкологам подбирать методы лечения пациентов на основе их генетических вариантов. В сентябре 2012 года в Сан-Франциско была основана новая компания MyoKardia, деятельность которой направлена на разработку препаратов для лечения пациентов с кардиомиопатией, вызываемой определенными генетическими мутациями.

Руководитель отделения медицинской генетики школы Перельмана профессор Рид Пайриц (Reed Pyeritz) считает, что персонализированная медицина может быть особенно полезна в лечении заболеваний сердца, многие из которых имеют хорошо изученные генетические причины. Он отмечает, что экономические исследования продемонстрировали потенциальную ценность генетического скрининга в этой области. Например, около трети пациентов с пороком клапанов аорты являются носителями определенной генетической мутации. Знание этого позволяет повысить качество лечения пациентов путем своевременного проведения оперативного вмешательства или назначения соответствующего медикаментозного лечения. Скрининг родственников таких пациентов также имеет смысл, так как отсутствие мутации исключает причины для беспокойства, тогда как ее обнаружение указывает на необходимость периодических обследований. Освобождение не имеющих мутации родственников от регулярных обследований (дорогостоящих процедур визуализации и т.п.) может оправдать затраты на генетический скрининг.

Пайриц является одним из авторов статьи, опубликованной в июне 2012 в журнале Genetics in Medicine. Он считает, что представленные в статье результаты доказывают целесообразность генетического тестирования. В рамках работы исследователи отобрали 100 пациентов с генетически обусловленным заболеванием сосудов, известным как наследственная геморрагическая телеангиэктазия, и сравнили затраты на рутинный скрининг входящих в группу риска родственников, проводимый с целью выявления признаков и симптомов заболевания, со стоимостью их генетического тестирования. Оказалось, что для семьи из 4 человек генетическое тестирование позволяло сэкономить более 22 000 долларов США. Общая экономия для всей группы пациентов превысила 9 миллионов долларов США.

Однако Пиеритц отмечает, что генетическое тестирование представляет собой «обоюдоострый меч». Недавние достижения в области геномики позволяют рассматривать генетический профиль пациента в более близком приближении, что может иметь непреднамеренные последствия. Он приводит пример тестирования с помощью микрочипов – новой технологии, позволяющей проводить глубокий анализ хромосом, в том числе выявлять отсутствие мелких фрагментов генетического материала или их удвоение. Этот инструмент очень полезен для выявления ранее неизвестных синдромов. Однако с помощью подобных методов анализа исследователи обнаруживают огромное количество генетических вариаций, значение которых для организма совершенно неясно.

Существует также проблема случайного выявления при поиске причин существующей у пациента болезни риска развития другого заболевания, о котором он мог бы и не узнать до конца жизни. Например, у ребенка с задержкой развития обнаруживается делеция гена, ассоциированная с развитием болезни Паркинсона в среднем возрасте. Дальнейшее обследование приводит к обнаружению этой же делеции у 30-летней матери ребенка. Однако генетический анализ проводился по другой причине, что ставит специалиста в затруднительное положение, так как он должен принять решение о том, сообщать пациентам полученную информацию или нет.

По словам Джимми Лина (Jimmy Lin), научного руководителя отделения геномных и патологических услуг медицинской школы Вашингтонского университета, определение оптимального подхода к подобным случайным находкам стало первоочередной задачей для специалистов, работающих в области персонализированной медицины. Лин является одним из основателей некоммерческого Института геномики редких заболеваний (Rare Genomics Institute), предоставляющего услуги по анализу и секвенированию геномов семьям, представители которых имеют редкие или малоизученные генетические заболевания. Лин отмечает, что при проведении анализа семейных случаев следует быть предельно внимательным, так как возможные находки могут иметь значение для всех членов семьи.

Все родители, обращающиеся в этот институт, проходят длительный и тщательно спланированный процесс получения информированного согласия. Помимо прочего они должны ответить на такие вопросы:

• Если мы найдем что-то, что свидетельствует о предрасположенности к злокачественным заболеваниям, должны ли мы сообщать вам об этом?
• Если мы найдем ген заболевания, для которого характерна манифестация в преклонном возрасте, хотите ли вы знать об этом?
• Если выявлено заболевание, проявляющееся в преклонном возрасте, и существуют меры, к которым вы сможете прибегнуть уже сейчас, хотите ли вы знать об этом?

В конечном счете, решение принимают клиенты.

В качестве итога всему сказанному можно привести словам Карлавиша: «до того, как персонализированная медицина станет реальностью, нам еще предстоит ответить на множество вопросов. Как обществу нам предстоит начать думать об этических, юридических и социальных вопросах. Откровенно говоря, движущей силой этой машины являются деньги и существует множество коммерческих и частных сторон, заинтересованных в получении этих денег. В целом персонализированная медицина является новой моделью, внедрение которой ставит перед нами новые трудности».

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Wharton School of the University of Pennsylvania:
The Promise and Perils of Personalized Medicine.

10.01.2013