Поиск геномных ассоциаций
Сергей Нуждин, ПостНаука
В рамках совместного проекта ПостНауки и Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого мы публикуем текст кандидата биологических наук Сергея Нуждина, посвященный исследованиям ассоциаций генов и мутаций человека и простых организмов.
В геноме человека есть гены и мутации, которые отвечают за то, что люди развиваются, выглядят и думают по-разному. Для обнаружения ассоциаций этих генов используют статистический механизм поиска. Это направление исследований сегодня называется precision medicine. Используя статистические методы, можно оценить, насколько сильно ассоциируются гены разных людей. Например, можно наблюдать за группой людей с высоким давлением и найти такую мутацию, которая присутствует у всей группы. На сегодняшний день важно искать геномные ассоциации, потому что две тысячи мутаций разных генов могут отвечать за одно и то же заболевание. Если ученые поймут, как именно эти мутации приводят к развитию болезней, их можно будет классифицировать так, чтобы исправить процесс, который приводит к заболеванию. Мутаций существует много, а процессов мало, поэтому для лечения болезней может потребоваться меньше препаратов.
Но механизм поиска таких ассоциаций пока не ясен до конца. В настоящее время легче всего в этом разобраться, экспериментируя на мухах, так как на простых организмах проще учиться. Ученые пока не научились искать ассоциации у человека, потому что геном человека большой, его процессы еще плохо изучены. Поиск геномных ассоциаций и анализ геномных цепей у мух позволяет предсказывать, как эти мухи будут выглядеть при поломке различных генов.
Сегодня эти исследования проводят на мухах, чтобы разработать некую модель поиска и потом применить ее для уточнения геномных ассоциаций у человека. Изучение геномных мутаций нужно для того, чтобы узнать, как предотвратить те или иные генетические болезни или повернуть процесс их развития в обратную сторону. Эти исследования стоят на стыке популяционной генетики и системной биологии. Методы поиска геномных ассоциаций у людей и простых организмов одинаковы. Но ученые начинают исследования с простых организмов, потому что в геноме человека 3 миллиарда нуклеотидов, а, к примеру, у мух – 150 миллионов. Поэтому экспериментировать на мухах дешевле и быстрее.
Геномные ассоциации
Впервые геномные ассоциации стали изучать в 1980-х годах ученые Труди Маккей из Северной Каролины и Чак Ленгли из Университета Калифорнии. В то время ученые еще не идентифицировали полный геном человека. Маккей и Ленгли изучали мутации, возникающие в результате смешения мобильных элементов – вирусов, которые живут в геноме человека и распространяются по нему. Маккей и Ленгли наблюдали, когда в этих мобильных элементах мух возникают мутации и можно ли увидеть эти эффекты по фенотипу. Ученые начали наблюдения с такого абстрактного признака, как количество щетинок. Щетинки у мух формируются в результате того, что близкие друг с другом клетки давят на формирование подобных щетинок у других клеток. Этот механизм называется lateral inhibition. За это отвечают гены delta и notch. У человека есть те же самые гены, и они тоже отвечают за похожие процессы. Сильная экспрессия этих генов вызывает рост щетинок на большей дистанции. Слабая экспрессия вызывает рост щетинок на ближайших клетках. Маккей и Ленгли обнаружили, что, когда мобильные элементы встраиваются в эти гены, щетинки растут плотнее. Это была первая статья, посвященная геномным ассоциациям. Она вышла в 1981 году в журнале Nature. В последующие 10 лет начался бум подобных работ.
После того как ученые идентифицировали геном человека, они стали искать мутации генома. Появился большой вал исследований, в которых ученые пытались найти гены, объясняющие шизофрению, размер тела, IQ и многое другое. Целые страны в мире стали заниматься такими исследованиями. Например, в Исландии проводить такие исследования очень удобно, потому что исландцы произошли от очень небольшого количества предков и популяция расширялась быстро. Поэтому мутации, которые появились у небольшого количества предков, теперь присутствуют у большого количества людей. Это дает возможность получать статистически верные предсказания. Сейчас, чтобы проводить такие исследования, секвенируют или генотипируют образцы от 30 до 150 тысяч человек. Например, из 150 тысяч человек у 10 тысяч обнаружилась одна и та же мутация. И оказывается, что у всех из этих 10 тысяч, к примеру, есть предрасположенность к шизофрении. Подобные исследования получили название «полногеномный поиск ассоциаций», или genome-wide association.
Мы знаем, что у одних людей рак возникает, а у других нет. Для этого есть генетические основы. Одно из предположений состоит в том, что у одного человека частота мутаций выше, чем у другого. Поэтому мутации одного человека могут привести к возникновению рака, а другого – нет. Это зависит от частоты мутаций. Для того чтобы изучить возможность возникновения рака, можно проверить частоту мутаций у группы людей, используя полногеномные методы. Допустим, мы наблюдаем 3 тысячи человек с раком и 2 тысячи людей без рака и проверяем, есть ли между ними достоверные различия на уровне мутаций не в раковых, а в нормальных тканях. Если в нормальных тканях мутации происходят чаще у тех людей, у которых возникает рак, это может происходить из-за того, что у них частота мутаций выше.
Дальнейшие исследования
От исследований геномных ассоциаций ожидается, что вскоре мы сможем предсказывать мутации и риск возникновения заболеваний. На сегодняшний день такие предсказания дают около 10% точности. Например, если мы хотим предсказать рост человека, мы можем померить рост 5 тысяч людей, секвенировать их геномы и найти тысячу мутаций, которые ассоциированы с разницей по росту. Мы получим 10% вероятности. А если спросить родителей, какой у них рост, и, исходя из этого, сделать предположение о своем росте, вероятность такого предсказания составит 60%. Это называется наследственность. Поэтому не очень понятно: предсказывать заболевания, исходя из болезней родственников или из геномной информации. Поэтому сейчас мы разрабатываем новые методы. Следующий этап исследований – уход от полных геномных ассоциаций и статистических методов. Мы пытаемся понять, какие мутации ломают те или иные механизмы и как эти механизмы предсказывают фенотипы.
Об авторе:
Сергей Нуждин – кандидат биологических наук, профессор, научный руководитель НИЛ «Системная биология и биоинформатика» СПбПУ Петра Великого, Professor, Biology, College of Letters, Arts, and Sciences, University of Southern California.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.05.2016