Расшифрован механизм наследования митохондриальных болезней
Генетическая информация о живом организме преимущественно содержится в ядре в форме ДНК. Однако энергетические центры клетки – митохондрии – также являются носителями собственной генетической информации, зашифрованной в так называемой митохондриальной ДНК (мтДНК). Мутации мтДНК могут приводить к нарушениям работы этих органелл, проявляющимся мышечной слабостью, нейродегенеративными заболеваниями, болезнями сердца и диабетом. Они также вовлечены в процесс старения.
Мутантные гены, а, соответственно, и заболевания могут передаваться следующим поколениям, однако, в данном случае, наследуется только материнская мтДНК. Наследование мтДНК не подчиняется классическим законам генетики Менделя и до сих пор специалистам не удавалось достичь консенсуса по поводу механизмов, лежащих в основе этого процесса.
Новая мышиная модель, разработанная Кристофом Фрейером (Christoph Freyer) из института биологии старения им. Макса Планка (Кельн) совместно с международной группой исследователей, позволила частично получить ответ на этот вопрос. Оказалось, что внутрисемейные вариации в относительном количестве мутировавших мтДНК определяются еще до того, как мать человека появляется на свет.
Ключевым компонентом модели является патогенная, то есть являющаяся причиной развития заболевания, мутация в митохондриальном гене, известном как «тРНК метионин». Гены, кодирующие транспортные РНК составляют всего лишь часть от общего количества мтДНК, однако их мутации лежат в основе большей части известных митохондриальных болезней. Это противоречие никогда не имело удовлетворительного объяснения.
С помощью гена, кодирующего тРНК метионин, Фрейер проанализировал уровень мутации – соотношение мутантных и нормальных копий гена – на трех разных фазах репродуктивного процесса. Сначала он изучил зародышевые клетки мышиных эмбрионов и установил, что уровень мутации варьирует от клетки к клетке. После рождения мышат он проанализировал уровни мутации в незрелых яйцеклетках самок. Впоследствии эти данные были сопоставлены с уровнями мутаций в мтДНК их детей.
Основным результатом работы стала демонстрация того факта, что, в отличие от генов, кодирующих белки, которые, согласно недавно полученным данным, подвержены пренатальной селекции, гены тРНК в женских половых клетках не проходят селекцию. Поэтому будут ли мутантные гены переданы следующему поколению, и если будут, то в каком количестве, определяется на этапе эмбрионального развития будущей матери, в процессе формирования ее яйцеклеток.
Часто в пораженных яйцеклетках мутантные гены сосуществуют с нормальными. Такое состояние называется гетероплазмией. Другими словами, каждая яйцеклетка содержит нормальные и мутантные гены в определенном соотношении. Поэтому мутация может передаться, а может и не передаться следующему поколению. Этот механизм объясняет также и внутрисемейные различия.
Полученные результаты могут лечь в основу новых методов генетической диагностики. В будущем Фрейер планирует использовать свою мышиную модель для проверки эффективности методов лечения, потенциально способных предотвратить передачу мутаций мтДНК следующим поколениям.
Статья Christoph Freyer et al. Variation in germline mtDNA heteroplasmy is determined prenatally but modified during subsequent transmission опубликована в журнале Nature Genetics.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Max Planck Institute for Biology of Ageing:
Whether mitochondrial diseases will be inherited is largely decided when the mother herself is still an embryo.
15.10.2012