Слияние генов как причина рака
Слияние двух соседних генов усиливает выработку энергии митохондриями и приводит к интенсивному неконтролируемому росту клеток, – таков результат работы группы исследователей из Медицинского центра Колумбийского университета. Они также обнаружили, что препараты, блокирующие слияние генов, затормаживают рост опухоли как в образцах клеток опухоли человека, так и на мышиных моделях рака мозга.
В 2012 году в исследовании этой же группой ученых было обнаружено, что некоторые случаи глиобластомы (наиболее агрессивной и распространенной опухоли головного мозга) были связаны со слиянием генов FGFR3 и TACC3.
В других исследованиях были обнаружены процессы слияния тех же генов при раке легкого, пищевода, молочной железы, головы и шеи, мочевого пузыря и шейки матки.
Исследователи задались целью выяснить, как именно слияние этих генов связано с появлением и развитием рака, а также определить, можно ли использовать этот механизм как цель для лечения рака.
Изменения в митохондриях – «энергетических станциях» клетки – наблюдались при раке в течение длительного времени, но связь активности митохондрий с развитием рака была выявлена совсем недавно. Как именно слияние генов запускало работу митохондрий в усиленном режиме, оставалось неизвестным.
В новом исследовании группа ученых сравнила активность тысяч генов в раковых клетках со слиянием генов и без него. Они обнаружили, что слияние FGFR3-TACC3 значительно увеличивает число митохондрий и усиливает их активность. Раковые клетки быстро растут и делятся, поэтому им нужно много энергии, что возможно только при усиленной работе митохондрий.
Используя различные экспериментальные методики, исследователи выяснили, что слияние генов запускает целый каскад реакций, в итоге приводящих к повышению активности митохондрий.
Слияние генов FGFR3-TACC3 активирует белок PIN4. В активированном состоянии он перемещается в пероксисомы – клеточные структуры, в которых происходит расщепление липидов до веществ, поддерживающих митохондрии в активном состоянии. Белок PIN4 усиливает работу пекроскисом в 4-5 раз. В результате повышается выработка оксидантов, которые, в свою очередь, индуцируют белок PGC1-альфа. Этот белок является одним из самых важных регуляторов митохондриального метаболизма, усиливающим продукцию энергии.
Клетки центральной нервной системы, продуцирующие белок
после слияния генов FGFR3 иTACC3. Источник: Iavarone lab.
Исследование дает первые ответы на вопросы о том, как в раковых клетках активируются митохондрии и повышается выработка энергии. Оно представляет доказательства важной роли пероксисом в этом процессе. Эти знания помогут в дальнейшем разработать лечение рака, направленное на блокирование процесса слияния генов и прекращение «подачи топлива» в раковой клетке.
В экспериментах, проведенных на образцах опухоли головного мозга человека, содержащих FGFR3-TACC3, введение митохондриальных ингибиторов остановило выработку энергии в раковых клетках и значительно замедлило рост опухоли.
Такой же результат был получен в исследовании на мышиных моделях с раком мозга: опухолевые клетки, содержащие FGFR3-TACC3, прекратили свой рост после введения ингибитора митохондриального метаболизма.
Исследователи, анализируя результаты своей работы, пишут о возможной необходимости двойного подхода к лечению: в дополнение к ингибиторам митохондриальной активности они предлагают использовать препарат, ингибирующий активность фермент FGFR3-киназу и блокирующий таким образом функции белка, который синтезируется генами FGFR3-TACC3. Эффективность этого препарата была ранее доказана ими же в исследовании на мышиных моделях с глиобластомой.
Оба эти препарата исследуются среди пациентов с рецидивирующей глиобластомой, в клетках которой имеется слияние генов FGFR3-TACC3. Ингибитор FGFR3-киназы при изолированном применении показывает хорошие результаты, но клетки опухоли развивают устойчивость к нему, и опухоль рецидивирует. Авторы исследования надеются, что комбинация его с ингибиторами митохондриального метаболизма позволит решить проблему рецидивов и продемонстрирует достаточную эффективность.
Статья Véronique Frattini et al. A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer опубликована в журнале Nature.
Аминат Аджиева, портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Columbia University Medical Center: Gene Fusion Shifts Cell Activity into High Gear, Causing Some Cancer.