Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • tsifrovaya-meditsina-2022
  • vsh25
  • Vitacoin

Воскресное чтение (10.04)

Обзор научной периодики за 4–10 апреля

Георгий Чистов, PCR.news

CAR-T терапия

1. CAR-T терапия продолжает развиваться и дорабатываться. Популярным направлением в этой области является дополнительная активация экспрессии иммуноактивирующих белков с помощью CAR-T клеток. Ученые из Швеции сконструировали T-лимфоциты, которые продуцируют не только химерный рецептор антигена, но и нейтрофил-активирующий белок NAP, заимствованный у бактерии Helicobacter pylori. Результаты работы опубликованы в Nature Biomedical Engeneering. Новый вид терапии оказался более эффективным против солидных и гетерогенных опухолей, чем классические CAR-T клетки. На мышиных моделях ученые показали дополнительную активацию дендритных клеток, моноцитов, NK-клеток и нейтрофилов. Иммуногенность NAP позволила обойти иммуносупрессию опухоли. Эффект от такой CAR-T терапии сохранялся даже после повторного введения, то есть собственный иммунитет хозяина не влиял на результаты лечения.

2. Другое исследование, проведенное в Китае, затрагивает тему резистентности к CAR-T терапии. Ученые из больницы общего профиля Народно-освободительной армии Китая (Пекин) определили в В-клеточной лимфоме гены, ответственные за чувствительность к этому методу лечения. Они провели CRISPR-скрининг на клеточной линии: в опухолевые клетки доставляли векторы, которые кодировали белок Cas9 и гидовые РНК, нацеленные на различные гены. После трансфекции ученые раз в три дня в течение 15 дней подсаживали к клеткам CAR-T лимфоциты, имитируя терапию. Если гидовой РНК к определенному гену было много в клетке, значит, опухолевой клетке было выгоднее вырезать этот ген, чтобы выжить. Если же гидовой РНК было мало, значит, ген-мишень способствовал развитию резистентности. Ученые обнаружили, что опухоль часто пытается избавиться от гена NOXA, а его избыточная экспрессия увеличивает чувствительность раковой клетки к терапии. Результаты, полученные in vitro, подтвердились в экспериментах на мышах и образцах опухоли от пациентов. По мнению авторов, концентрация NOXA может быть прогностическим маркером ответа опухоли на CAR-T терапию. Исследование опубликовано в Signal Transduction and Targeted Therapy.

Сенсорные органы и системы

3. Врожденный амавроз Лебера (ВЛА) — наиболее частая причина наследственной дегенерации сетчатки у детей. У пациентов с мутациями гена RPE65 колбочковые фоторецепторы быстро теряют свои функции и отмирают. Это приводит к раннему ухудшению зрения. Классические методы генной терапии в виде доставки рабочей копии гена не показали эффективности в долгосрочной перспективе. Ученые из США предложили использовать редактор аденина. Они добились репарации в гене Rpe65 и продлили выживание колбочек в мышиной модели ВЛА. Субретинальная доставка генотерапевтического средства позволила исправить до 40% транскриптов Rpe65 и восстановить зрительную функцию. Более того, исследователи обнаружили активацию генов, связанных с фототрансдукцией колбочек и их выживанием. Таким образом, авторы работы показали, что редактирование оснований может стать новым методом лечения, который обеспечит длительную защиту сетчатки.

4. Цитоскелетный белок β4-спектрин, кодируемый геном Sptbn4, обнаруживается в узлах и начальных сегментах аксона (axon initial segments, AIS). Мутации Sptbn4 связаны с миопатией, невропатией и нарушением слуха у людей. Ученые из США обнаружили, что во время постнатального развития β4-спектрин играет важную роль в кластеризации потенциалзависимых натриевых каналов (Nav) в полуперехвате Ранвье перед ветвлением аксона. Тем не менее, он не важен для образования перехватов Ранвье на AIS-структурах в слуховом стволе мозга. Мыши с нарушенной функцией Sptbn4 не проявляли реакции вздрагивания на шум, несмотря на нормальную функцию улитки. Авторы работы пришли к выводу, что отсутствие β4-спектрина ухудшает кластеризацию Nav в полуперехвате вдоль нервного окончания. Это приводит к понижению временной точности и надежности пресинаптических спайков. На уровне организма такие проблемы выражаются в дефиците центральной слуховой обработки во время постнатального развития. Результаты исследования опубликованы в Scientific Reports.

Биохимия

5. Ученые из Японии и Великобритании совместными усилиями опровергли убеждение, что пищевая добавка S-аденозилметионин (SAM) безобидна в больших количествах для человека. Работа опубликована в Communications Biology. SAM служит донором метильной группы в различных биохимических процессах, в том числе в регуляции циркадных ритмов. Реклама добавки часто строится на утверждении «чем больше, тем лучше», однако ученые показали, что это не так. Они описали негативные эффекты высоких концентраций SAM. В экспериментах на культурах клеток и мышах большое количество этого метаболита приводило к удлинению периода циркадных ритмов. Более того, SAM негативно влиял на активно делящиеся клетки, подавляя их рост. Оказалось, что при большой количествах метаболит начинает разлагаться клетками до метиладенозина и аденина. Они ингибируют ферменты аденозилгомоцистеиназу и метилтрансферазы. Ученые считают, что употребление SAM без врачебного контроля может привести к нарушениям режима сна.

6. Международная команда ученых заставила мышей похудеть с помощью медикаментозного лечения. Результаты работы опубликованы в Cell Metabolism. Ученые исследовали регуляцию синтеза гепатокинов — специальных белков печени, участвующих в общении между органами. В частности, их интересовали гепатокины GDF15 и FGF21. Присутствие этих белков в крови вызывает подавление чувства голода и стимулирует потребление липидов клетками печени. Исследователи обнаружили, что в ответ на различные физиологические сигналы в печени активируется фермент деаденилаза CNOT6L. Она уничтожает мРНК гепатокинов GDF15 и FGF21. С помощью скрининга малых молекул ученые нашли селективной ингибитор этого фермента — iD1. Дважды в неделю они кололи iD1 внутрибрюшинно мышам с ожирением, вызванным высоколипидной диетой. В результате вес и аппетит животных значительно снизились. По мнению авторов, CNOT6L — перспективная мишень для терапии нарушений метаболизма, вызванных питанием.

Диагностика

7. В редких случаях желтуха новорожденных, связанная с временным накоплением билирубина, может привести к поражению головного мозга. Предотвратить такой сценарий помогут эффективные средства профилактики нарушений обмена билирубина. Шведские исследователи разработали и оценили новое устройство, измеряющее уровень билирубина через кожу. Устройство получило название JAISY. Ученые провели 930 измерений билирубина у 141 новорожденного разного возраста, доношенности и оттенков кожи. Полученные данные сравнивались с результатами измерений уже проверенным инструментом JM105. Авторы работы заключили, что JAISY точно и воспроизводимо измеряет билирубин при низком и относительно высоком уровне его содержания в крови доношенных и почти доношенных младенцев. Статья опубликована в Scientific Reports.

8. Неинвазивный мониторинг воспаления дыхательных путей важен как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях. Например, таким образом можно оценивать эффективность новых лекарств. Исследователи из Ганновера (Германия) смогли зарегистрировать воспалительные процессы в легких с помощью анализа выдыхаемого воздуха. В исследовании участвовало 10 некурящих добровольцев. Воспаление было смоделировано с помощью доставки эндотоксинов местно в определенные участки легких или же с помощью общей ингаляции. После индукции воспаления ученые собирали выдыхаемый воздух, используя коммерчески доступный прибор PExA, и анализировали содержащиеся в нем частицы. Так, в обеих моделях воспаления на ранних стадиях в выдыхаемом воздухе было повышено содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8. Результаты работы опубликованы в Scientific Reports.

Онкология

9. Исследователи из Китая заметили негативное влияние каннабиноидов на лечение опухоли и рассказали о своих наблюдениях в Signal Transduction and Targeted Therapy. Они анализировали влияние вспомогательных веществ на химиотерапию в сочетании с блокадой контрольных точек иммунитета. На мышиных моделях ученые показали, что как эндогенные, так и экзогенные каннабиноиды подавляют противоопухолевый T-клеточных иммунитет. Каннабиноиды взаимодействуют с рецептором CNR2 на поверхности лимфоцитов и запускают сигнальный каскад JAK/STAT в лимфоцитах. Это приводит к ингибированию пролиферации CD8+ T-клеток. Ученые напоминают, что марихуана часто используются как болеутоляющие или для снятия рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией. Основываясь на полученных результатах, ученые предлагают пересмотреть применение каннабиноидов при химиотерапии в сочетании с блокадой контрольных точек иммунитета.

Биотехнология

10. Окружающая среда может способствовать некоторым химическим превращениям биомолекул, например, саморасщеплению рибозимов. У белков подобные самомодификации встречаются реже, однако направленная протеолитическая активность может быть полезна для биотехнологии и разработки новых терапевтических подходов. Ученые из Великобритании разработали метод химически индуцированного сайт-селективного расщепления белков. Предложенная ими реакция направлена на легкодоступные остатки дегидроаланина (Dha). Ученые провели ее в водных условиях и в клеточных лизатах. Для расщепления требуются простые органические реагенты, которые взаимодействую с Dha и индуцируют расщепление пептида. Точный химический протеолиз проводится без использования ферментов. Авторы работы предлагают применять протокол для удаления аффинных меток и редактирования N- и С-концов белка.

11. Мутации в гене хромодомен-хеликазного ДНК-связывающего белка 8 (CHD8) являются частой причиной расстройств аутистического спектра. Фенотип, связанный с этими мутациями, часто включает в себя макроцефалию. При этом не до конца понятно, как гаплонедостаточность CHD8 влияет на развитие нервной системы. Команда ученых из Италии и Австрии создала органоиды головного мозга человека, которые позволили исследовать функции гена CHD8. Ученые показали, что гаплонедостаточность CHD8 нарушает траектории развития нервной системы, ускоряя формирование тормозных нейронов и замедляя развитие возбуждающих. Этот дисбаланс коррелирует с макроцефалией у пациентов. Авторы работы определили специфичные CHD8-зависимые молекулярные дефекты, связанные с аномальной пролиферацией и альтернативным сплайсингом в клетках. Работа опубликована в Cell Reports.

12. Авторы из научных центров Мюнхена (Германия) предложили способ заставить биоматериалы из искусственных клеток считывать свое местоположение и развиваться соответствующим образом. Подобным образом в природе клетки дифференцируются под действием градиентов химических сигналов вокруг себя. Ученые создали искусственные клетки: в капли воды в липидной оболочке поместили генетические схемы. Капли собрали в цепочки, имитирующие клеточную систему. Такие «клетки» реагировали на градиент генетических стимулов, выполняющих роль морфогенов, в окружающей среде. Ученым удалось поделить группы синтетические клеток на два или три региона. Каждый регион по-разному экспрессировал репортерные гены. Однако авторы отмечают ограничение, обусловленное свойствами самих неклеточные экспрессионных систем: «клетки» не успевали экспрессировать гены, запускающие передачу сигнала соседним каплям.

Структурная биология

13. Ученые из США с помощью крио-ЭМ расшифровали структуру протеазы PreP. Она относится к классу митохондриальных металлопротеаз М16C и регулирует белковый гомеостаз в органелле. В частности, этот фермент расщепляет бета-амилоиды и белки, характерные для ядра клетки. Данные крио-ЭМ показывают, что PreP в основном находится в полуоткрытом состоянии, однако не может захватывать субстрат. В структуре фермента существует три домена-переключателя: А, В и С. Поворот спирали-переключателя В приводит к конформационным перестройкам в переключателе С. В результате у фермента образуется полноценный карман для захвата субстрата. Привлечению пептидов способствуют электростатические взаимодействия — часть этого кармана заряжена отрицательно, в то время как большинство субстратов протеазы заряжены положительно. Также ученые обнаружили гидрофобные взаимодействия между каталитическим карманом и субстратом. Результаты работы будут полезны для разработки новых лекарств против амилоидоза и других болезней, связанный с белковым гомеостазом.

14. NALCN — канал утечки ионов Na+ — регулирует возбудимость нейронов. Вместе с белками FAM155A, UNC79 и UNC80 он образует комплекс — каналосому. Дисфункция каналосомы NALCN вызывает у людей широкий спектр неврологических заболеваний и заболеваний, связанных с развитием, называемых каналопатиями. Ученые из Китая с помощью масс-спектрометрии и AlphaFold2 изучили архитектуру этого комплекса. Они выяснили, что UNC79 и UNC80 образуют суперскрученную спираль на цитоплазматической стороне мембраны. Ученые считают, что такая структура служит основой для связывания потенциальных модуляторов каналосомы. Субкомплекс UNC79–UNC80 связан с NALCN–FAM155A через специальный линкер. Нарушение любой связи внутри комплекса приводило к нарушению функции канала. Дополнительно ученые обнаружили, что с каналосомой связан белок кальмодулин, который известен своей способностью связывать кальций и регулировать функции белков.

Фундаментальная микробиология

15. Горизонтальный перенос генов может вызвать быстрые сдвиги в эволюции бактерий. Мобильные генетические элементы, в том числе плазмиды, позволяют бактериям обмениваться генами внутри вида и между видами. Плазмиды помогают клеткам приспосабливаться к меняющимся условиями окружающей среды. Тем не менее чужеродные плазмиды могут быть опасны для хозяина, поэтому бактерии выработали средства защиты от них. Исследователи из Швейцарии описали две защитные системы, которые сохранились у штаммов Vibrio cholerae El Tor, ответственных за продолжающуюся седьмую пандемию холеры. Гены систем зашифрованы в островках патогенности, характерных для этих штаммов. Авторы работы показали, что защитные системы быстро удаляют небольшие многокопийные плазмиды. Этот механизм защищает популяцию от заражения бактериофагами, вызывая самоуничтожение бактериальных клеток. Кроме того, исследователи показали, что крупные низкокопийные чужеродные плазмиды, в том числе с генами антибиотикорезистентности, также уничтожаются этой системой, способствуя размножению не несущих эти плазмиды клеток. При этом не совсем ясно, как клетки узнают чужеродную ДНК.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

геномика генотерапия лечение рака Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Геномная медицина

Биоинформатик Тим Хаббард – о проекте «100 000 геномов», как использовать генетические данные при диагностике и лечении заболеваний.

читать

Генотип и фенотип

Разговор с биологом Светланой Боринской о генетических заболеваниях, генной терапии и воздействии среды на человека.

читать

О пользе генов

Основатель медико-генетического центра Genotek – о том, почему люди боятся генетических технологий, и как генетические открытия могут повлиять на жизнь общества в будущем.

читать

Гены, клетки и биотехнологии: подробности

В преддверии лекции 30 ноября в рамках в рамках Фестиваля Публичных лекций #ЗНАТЬ корреспондент «Полит.ру» поговорила с главным научным сотрудником Института общей генетики им.Вавилова Сергеем Киселевым.

читать

Поиск «генов долголетия» продолжается

Ведущий научный сотрудник кафедры генетики и селекции СПбГУ Олег Глотов – о генах долголетия, влиянии медицины на генофонд человечества и о том, как будут лечить болезни в будущем.

читать