Воскресное чтение (15.05)

Обзор научной периодики за 2–15 мая

Екатерина Петрова, PCR.news

Редактирование генома

1. Ученые описали молекулярную связь генетических мутаций с расстройствами аутистического спектра (РАС) и отредактировали геном мутантных органоидов мозга. Некоторые неврологические и психиатрические заболевания, включая РАС и шизофрению, ассоциированы с мутациями в гене TCF4, который кодирует фактор транскрипции 4. Одно из таких РАС — синдром Питта — Хопкинса. Чтобы выявить нейронные аномалии при этом синдроме, ученые из Бразилии и США вырастили органоиды мозга из клеток эпителия пациентов. Донорские клетки сначала превратили в стволовые, а затем получили их них трехмерные структуры.

Мутантные органоиды были значительно меньше обычных, нейроны в них развивались хуже и были менее возбудимы, было нарушено формирование нейронных сетей. Эксперименты показали, что мутация TCF4, связанная с потерей функции, приводит к дисрегуляции генов SOX и пути Wnt — двух важных молекулярных сигналов, которые обеспечивают размножение стволовых клеток, их созревание в нейроны и миграцию в правильный участок мозга. По мнению авторов, именно поломки в этом сигналинге и способствуют нарушению когнитивных и двигательных функций у пациентов с мутацией в гене TCF4.

Команда попыталась с помощью генетических манипуляций скорректировать экспрессию TCF4 в органоидах мозга. Ученые протестировали два подхода: недавно описанную трансэпигенетическую стратегию на основе CRISPR и вирус-опосредованную сверхэкспрессию дополнительной копии гена TCF4 под контролем мотивов связывания TCF4. Оба метода повысили уровни TCF4, при этом фенотипы синдрома Питта — Хопкинса восстановились до нормальных на молекулярном, клеточном и электрофизиологическом уровнях.

Экология

2. Морские травы образуют пышные зеленые луга во многих прибрежных районах по всему миру. Эти луга служит одними из самых эффективных поглотителей углекислого газа на Земле: один квадратный километр водорослей хранит почти в два раза больше углерода, чем леса на суше. Ученые из Института морской микробиологии Макса Планка и других научных центров выяснили, что водоросли накапливают углерод в виде сахара в своей ризосфере. Морская трава Posidonia oceanica выделяет в ризосферу очень много сахарозы и других сахаров. Авторы исследования предполагают, что в ризосфере водорослей по всему миру содержится от 0,6 до 1,3 млн. тонн сахара — примерно столько же, сколько в 32 миллиардах банок кока-колы. Водоросли также выделяют в почву фенольные соединения, которые в условиях недостатка кислорода ингибируют потребление сахарозы микроорганизмами. «Если бы сахароза в ризосфере морских водорослей была деградирована микробами, то в атмосферу выбросилось бы как минимум 1,54 миллиона тонн углекислого газа», — говорит глава исследовательской группы Мануэль Либеке.

3. Летучие мыши имитируют жужжание пчел, чтобы отпугнуть хищников. Авторы исследования, опубликованного в Current Biology, заметили, что большие ночницы (Myotis myotis) начинают жужжать, когда их берут в руки. Жужжание напоминало звуки пчел. Ученые решили выяснить, зачем это нужно и замечают ли другие животные это сходство. Они сравнили звуки жужжания обыкновенного шершня (Vespa crabro) и медоносной пчелы (Apis mellifera) со звуком тревоги, который издают летучие мыши. На большинстве частот звуки насекомых отличались от звука больших ночниц. Тогда ученые сравнили только те частоты, которые могут слышать совы — основные враги летучих мышей. Они обнаружили сходство звуков и предположили, что на это ночницы и рассчитывают. Чтобы проверить гипотезу, ученые проигрывали шум летучих мышей и жужжание шершней совам, живущим в неволе. На звуки мышей совы реагировали с интересом, характерным для хищника, который ищет добычу. А вот звуки шершней их пугали и заставляли отдалиться от динамиков. И когда птицам включали запись «жужжания» летучих мышей, они вели себя так же, как когда слышали насекомых. Оказалось, сов тоже сбивает с толку мышиное жужжание. Это первый задокументированный случай мимикрии млекопитающего под насекомое.

4. Розовый голубь, эндемик острова Маврикий, находился под угрозой исчезновения, однако благодаря усилиям ученых и фондов охраны природы его популяция увеличилась. По мнению авторов нового исследования, принятых мер недостаточно, чтобы спасти голубя от вымирания в будущем. В 1970–1980-х гг. розовый голубь прошел через очень узкое бутылочное горлышко, в результате которого генофонд популяции потерял много вариаций, а частота вредных мутаций увеличилась. Во второй половине 1980-х в дикой природе осталось лишь 12 особей. Программа демографического спасения, которую провели в 1970–2010 гг., позволила восстановить популяцию до 400–480 особей, но генетическое разнообразие популяции осталось очень низким. Ученые проанализировали геномы розовых голубей, живущих в природе и в зоопарках Европы и США, и провели компьютерное моделирование с помощью программы SLiM, чтобы понять, какой стратегии стоит следовать. Оказалось, что розовый голубь несет высокий генетический груз — 15 летальных эквивалентов. Если не принимать никаких мер по сохранению вида, то в дикой природе он может исчезнуть в течение 100 лет. Авторы предлагают план «генетического спасения» — выпустить птиц, выращенных в зоопарках, на волю, чтобы снизить уровень инбридинга.

Неврология

5. Команда под руководством ученых из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружила, что спинномозговая жидкость (ликвор) может выходить из мозга в костный мозг черепа через крошечные каналы. Ученые ввели в большую цистерну мозга мышей флуоресцентные индикаторы и проследили их миграцию по периваскулярным пространствам дуральных кровеносных сосудов, а затем через сотни субмиллиметровых каналов черепа в костный мозг свода черепа. Когда ученые заразили мышей бактериями, вызывающими менингит, инфекция стала циркулировать в ликворе. Через час после инъекции бактерий в мозг почти все стволовые клетки костного мозга черепа были помечены соответствующим антителом. При этом в периферическом костном мозге меченных антителами клеток не было.

Маленькие каналы в черепе были описаны той же группой ученых в 2018 году. Тогда команда выяснила, что через них иммунные клетки из костного мозга могут проникать в ликвор. Новое исследование показало, что возможно и движение спинномозговой жидкости через эти каналы. Так нервная система может взаимодействовать с иммунной, минуя гематоэнцефалический барьер. В черепе человека аналогичные каналы тоже есть.

6. Спинномозговая жидкость молодых мышей может улучшить память пожилых мышей. Авторы исследования, опубликованного на этой неделе в Nature, создали стареющим мышам воспоминание: 20-месячных мышей три раза ударили током. Одновременно происходили несколько вспышек света и звуковые сигналы, чтобы обраовалась связь между стимулами. Затем исследователи ввели в мозг восьми особей ликвор 10-недельных мышей, а контрольной группе из десяти особей — искусственную спинномозговую жидкость. Через три недели мышам напомнили об ударе током с помощью тех же звуков и света. Мыши, которым вводили «молодой» ликвор, вспоминали шок и замирали в 40% случаев. В контрольной группе только только 18% мышей вспомнили пережитый страх. Дальше исследователи изучили гиппокамп старых мышей — часть мозга, отвечающую за память. Оказалось, что спинномозговая жидкость способствует синтезу олигодендроцитов и их предшественников — клеток, которые обеспечивают миелинизацию аксонов, что улучшают нервную проводимость. Ученые выяснили, что за восстановление олигодендрогенеза и памяти отвечает конкретный белок ликвора — фактор роста фибробластов Fgf17. Когда мышам ввели антитело, блокирующее Fgf17, их память ухудшилась.

Хроническая боль

7. Пациенты с хронической болью часто имеют сопутствующие психологические расстройства или заболевания: травма, посттравматический стресс, депрессия. Авторы исследования, опубликованного в Frontiers in Pain Research, изучили мозг 57 ветеранов с хроническими болями в спине и психологическими травмами. Сила боли и тяжесть травмы в группе сильно варьировали. С помощью МРТ мозга исследователи определили силу связей между областями мозга, связанными с болью и травмой. Затем они использовали статистический метод, чтобы сгруппировать ветеранов на основе сигнатур их мозговых связей, независимо от уровня боли и травм. На основании мозговой активности компьютерная программа автоматически разделила ветеранов на три группы: с низким, средним или высоким уровнем симптомов. Исследователи предположили, что схема мозговых связей, обнаруженная в группе с низким уровнем симптомов, позволяет ветеранам избежать некоторых эмоциональных последствий боли и травм, а также включает в себя естественные возможности уменьшения боли. И наоборот, группа с высокими симптомами продемонстрировала паттерны мозговых связей, которые, возможно, увеличили их шансы на тревогу и катастрофизацию при испытании боли. Интересно, что деление, предложенное компьютером, частично совпадало с субъективной оценкой самих ветеранов. Однако субъективные ощущения в этом исследовании не позволили бы различить группы с низким и средним уровнем боли. По мнению авторов, нейробиологическая оценка, дает представление о том, как эти люди будут реагировать на стимуляцию мозга и психофармакологическое воздействие.

8. Острая воспалительная реакция защищает от развития хронической боли, а длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может навредить. Многие привыкли лечить боль противовоспалительными препаратами, однако авторы работы, опубликованной в Science Translational Medicine, сомневаются, что это правильно. В рамках нового исследования они провели транскриптомный анализ периферических иммунных клеток от 98 пациентов с острой болью в пояснице, за которыми наблюдали в течение трех месяцев. Ученые обнаружили тысячи динамических транскриптомных изменений у пациентов, чья боль прошла за три месяца. При этом в клетках участников с болью, перешедшей в хроническую, таких изменений не было. Оказалось, что от перехода боли из острой в хроническую защищает воспаление, опосредованное нейтрофилами.

В экспериментах на грызунах лечение противовоспалительными препаратами приводило к развитию хронической боли. Этот эффект можно было обратить введением нейтрофилов. Три анальгетика без противовоспалительных свойств (габапентин, морфин и лидокаин) оказывали кратковременное обезболивающее действие, но не влияли на общую продолжительность болевого эпизода. Анализ клинических данных людей из когорты UK Biobank показал, что использование НПВП, но не других анальгетиков, связано с повышенным риском постоянной боли. Таким образом, лечение острой боли противовоспалительными препаратами может быть контрпродуктивным и даже вредным, несмотря на обезболивающий эффект в первое время.

Питание

9. Богатая пролином диета связана с развитием депрессии. Исследователи из Испании предложили когорте из 116 человек заполнить анкету для оценки уровня депрессии, а также измерили тип и количество аминокислот в их рационе. Пролин коррелировал с симптомами депрессии, но не у всех. Тогда ученые измерили концентрацию пролина в плазме, и оказалось, что у людей без депрессии его концентрация невелика. Все дело в бактериях кишечника: микробиота пациентов с высоким потреблением пролина, но низкими уровнями пролина в плазме была похожа на микробиоту людей с низким уровнем депрессии. Она была обогащена бактериальными генами, участвующими в транспорте и метаболизме пролина. То есть чем лучше бактерии утилизируют пролин, тем меньше вероятность депрессии. Затем микробиоту участников трансплантировали мышам. У грызунов, получивших микробиоту депрессивных людей с высоким уровнем пролина в плазме, развились симптомы депрессии. Трансплантация вызвала изменения и в генах транспорта аминокислоты в мозге. Дальше авторы провели эксперимент с плодовыми мушками Drosophila melanogaster, у которых можно вызвать депрессивное настроение. Исследователи выделили два типа бактерий, связанных с потреблением пролина, и добавили их в стерилизованный корм мух. Мухи, которые потребляли пищу с Lactobacillus, были менее депрессивными. А вот Enterobacter в корме сделал мух более подавленными. У мух с геномом, модифицированным таким образом, что пролин не мог достичь мозга, депрессия не развивалась. Исследование может помочь в поиске новых методов лечения депрессии на основе диеты.

Терапия

10. Стволовые клетки могут защитить от побочных эффектов противораковых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек эффективны при различных видах рака, однако на фоне лечения у пациентов может развиваться диабет 1 типа. Исследователи из Осакского университета в экспериментах на мышах обнаружили, что терапия стволовыми клетками может защитить от такого побочного эффекта. Они мышам моноклональное антитело против PD-L1 и разделили их на две группы — одной ввели в хвостовую вену мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани человека, вторую оставили без терапии как контрольную. В контрольной группе диабет развился у 16 из 25 грызунов. В группе стволовых клеток заболеваемость была снижена — диабет развился у четырех животных из 21. Стволовые клетки значительно снижали накопление Т-клеток CXCL9-экспрессирующих макрофагов в островках поджелудочной железы. Уровень инсулина повышался почти в два раза, а площадь бета-клеток в островках — в 2,7 раза. Такая клеточная терапия в будущем может быть проверена в клинических испытаниях. 

11. Селенат натрия может замедлить развитие поведенческого варианта лобно-височной деменции — второй по распространенности деменции у людей до 60 лет. В настоящее время не существует лечения этого заболевания. Средняя выживаемость составляет 5–7 лет с момента постановки диагноза. Почти в половине случаев лобно-височной деменции повреждение нейронов в головном мозге вызвано накоплением тау-белка. Селенат натрия активирует в мозге фермент, который расщепляет тау-белок. Ученые из Австралии провели исследование, в котором участвовало 12 пациентов с лобно-височной деменцией в возрасте от 48 до 71 года. Участники принимали селенат натрия в течение 52 недель: сначала по 10 мг три раза в день, а с четвертой недели — по 15 мг. В первую очередь ученые оценивали безопасность, дополнительно проводили поведенческие и когнитивные тесты, МРТ и анализ спинномозговой жидкости и крови на тау-белок. Препарат оказался безопасным и нормально переносился пациентами в течение 12 и более месяцев. Побочные эффекты — изменения ногтей и алопеция — были легкими и наблюдались у половины участников. Им пришлось снизить разовую дозу до 10 мг. Среди других побочных эффектов были головные и мышечные боли, усталость, диарея. По ходу лечения у пациентов наблюдалось небольшое ухудшение показателей МРТ, когнитивных и поведенческих показателей. Уровни тау-белка не изменились. Эффективность удалось проверить для 11 пациентов: у четырех из них наблюдалась нейродегенерация и ухудшились когнитивные и поведенческие показатели, у семи человек заметных изменений не произошло. Авторы подчеркивают, что нельзя говорить об эффективности лечения без контрольной группы, и считают, что стоит провести рандомизированные контролируемые клинические испытания препарата.

Мигрень

12. Генетический анализ, проведенный учеными из Австралии и Международным консорциумом по генетике боли, обнаружил белки крови, которые вызывают мигрень и связаны с болезнью Альцгеймера. Исследование опубликовано в Nature Communications. Авторы использовали сводную статистику полногеномного поиска ассоциаций для изучения связи между белками крови и мигренью. В анализ были включены 325 белков крови. Оказалось, что у людей с мигренью в крови повышены уровни белков DKK1 и PDGFB и снижены уровни FARS2, GSTA4 и CHIC2. Белки DKK1 и PDGFB ингибируют сигнальные пути Wnt. Это может привести к кальцификации мозга и воспалению; в итоге возникает боль. Низкие уровни антиоксидантных белков крови FARS2, GSTA4 и CHIC2 тоже способствуют воспалению, связанному с мигренью. Передача сигналов Wnt снижается также при болезни Альцгеймера. Профессор Дейл Найхольт, один из авторов работы, считает, что активаторы Wnt, которые восстанавливают сигнальный путь Wnt/бета-катенин в мозге и обычно используются при болезни Альцгеймера, могут стать новыми инструменты для терапии мигрени.

Синтетическая биология

13. Ученые создали полусинтетические протеогликаны — это открывает больше возможностей для изучения функций этих молекул. Протеогликан представляет собой сложную молекулу, в основе которой простой коровый белок. Этот белок содержит специальные участки, с которыми связываются любые из множества молекулярных цепей гликозаминогликанов (ГАГ). В клетке присоединение ГАГ катализируют ферменты. Авторы новой работы сконструировали протеогликановые коровые белки, которые почти идентичны обычным белкам, но содержат особые химические переключатели, позволяющие изменять количество, расположение и типы цепей ГАГ, которые с ними связываются. С помощью синтетических протеогликанов ученые смогли оценить, как влияют на функцию молекул и цепи ГАГ, и коровые белки. В частности, они использовали синтетические протеоглеканы для изучения роли протеогликанов в дифференциации стволовых клеток и распространении клеток рака молочной железы по внеклеточному матриксу.

Гранты

14. Медицинский колледж Альберта Эйнштейна (США) получил грант от Национальных институтов здравоохранения в размере $11 млн. на пять лет для борьбы с посттравматической эпилепсией (ПТЭ). Такая эпилепсия развивается примерно у одного из 50 человек, перенесших черепно-мозговую травму. Она характеризуется повторяющимися приступами, которые начинаются через неделю или более после черепно-мозговой травмы. До сих пор не существует способа выявления пациентов с риском развития ПТЭ или предотвратить ее начало. В рамках гранта планируется поиск новых биомаркеров, которые предсказывают риск развития ПТЭ, и тестирование новых препаратов.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru