CAR-T против фиброза миокарда
ГМ-лимфоциты вылечили мышам фиброз сердца
Екатерина Харыбина, N+1
Исследователи показали возможность лечения фиброза миокарда у мышей введением CAR-T-лимфоцитов, которые атаковали активированные фибробласты сердца. В качестве мишеней для иммунных клеток авторы статьи в Nature (Aghajanian et al., Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells) тестировали искусственно введенный в фибробласты овальбумин и синтезируемый ими фибробласт-активирующий белок (FAP).
Миокард – средний слой стенки сердца, который состоит из мышечной ткани. Он повреждается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Эти повреждения приводят к активации фибробластов в стенке, они начинают синтезировать много внеклеточного матрикса – этот процесс называется фиброзом. В результате сердечная мышца теряет эластичность, что отрицательно влияет на работу сердца и состояние пациента. При этом лечения фиброза миокарда не существует.
Международная группа исследователей под руководством Джонатана Эпштейна (Jonathan Epstein) из Пенсильванского университета предположила, что можно попробовать уничтожать активированные фибробласты в сердце с помощью CAR-T-клеток. ГМ-лимфоциты имеют модифицированные рецепторы, состоящие из вариабельного участка, узнающего антиген, и доменов, передающих сигнал внутрь клетки. После узнавания антигена на клетке-мишени CAR-T-лимфоцит уничтожает ее. Такая терапия эффективна против некоторых онкологических заболеваний – лейкемий и лимфом.
Для проверки гипотезы ученые использовали мышей, фибробласты миокарда которых начинали экспрессировать при активации нехарактерный для них белок овальбумин. Мышам вводили осмотическую мини-помпу с ангиотензином II и фенилэфрином, которые приводили к развитию повреждения и фиброзу миокарда. Через неделю после введения помпы животным вкалывали CAR-T-клетки, распознающие овальбумин (опытная группа). Оценив состояние миокарда спустя четыре недели с начала эксперимента, ученые наблюдали низкую степень фиброза и сниженную массу сердца у опытной группы мышей.
a, схема эксперимента: мышам вводили мини-помпу с препаратами (AngII/PE), которые вызывают повреждение и фиброз миокарда, спустя неделю им вводили CAR-T, узнающие овальбумин (CD8+ OT-I T cells).
b, оценка степени фиброза: первый срез – обычные мыши, второй – мыши, у которых не экспрессировался овальбумин и которым вводили CAR-T, третий – мыши с экспрессией овальбумина, которым не вводили CAR-T, четвертый – опытная группа. Область фиброза красного цвета, окраска пикросириусом красным. Рисунки из статьи в Nature.
Подтвердив возможность терапии фиброза CAR-T, авторы статьи нашли специфический для исследуемых фибробластов белок. Они оценили активность генов фибробластов миокарда, взятого у пациентов с кардиомиопатиями, и выделили те, экспрессия которых повышается в случае фиброза, в частности, ген FAP. У мышей, которым вводили CAR-T, узнающие FAP, сократилась область фиброза и восстановились функции миокарда в сравнении с контрольной группой.
a, схема эксперимента, CAR-T-клетки, узнающие FAP, вводили дважды.
b-с, оценка степени фиброза, левый срез и столбик – группа, которой вводили физраствор, средний – мыши, которым вводили смесь AngII/PE, справа – опытная группа, которым вводили AngII/PE и CAR-T. Область фиброза красного цвета, окраска пикросириусом.
Терапия никак не повлияла на состояние других тканей мышей и была нетоксична для сердца. Хотя до проведения тестов на людях еще далеко, авторы надеются, что CAR-T смогут лечить не только рак, но и заболевания сердечно-сосудистой системы.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru