CRISPR против атеросклероза: подробности
Генная терапия против сердечного приступа
Максим Руссо, Полит.ру
Врачи из США объявили о планах внедрения метода генной терапии, целью которой будет значительное снижение риска сердечного приступа (Harvard University, Broad Institute extend CRISPR human therapeutics license to Verve Therapeutics). Для этого человеку достаточно будет сделать всего одну инъекцию.
Пока авторы рассчитывают в ближайшие три года приступить к клиническим испытаниям своего метода на пациентах с редким генетическим заболеванием, которое делает их склонными к сердечным приступам в возрасте 30-40 лет. Если метод для них окажется безопасным и эффективным, врачи запросят разрешение применять его и для других пациентов с высоким риском инфаркта. «Мы полагаем, что терапия будет актуальна для любого взрослого, которому грозит сердечный приступ, – говорит руководитель исследовательского коллектива кардиолог и генетик из Гарвардской медицинской школы Секар Катиресан (Sekar Kathiresan). – Мы хотим, чтобы она предназначалась не только для людей, которым грозит сердечный приступ в молодом возрасте из-за генетического заболевания, но и для большого числа пациентов с риском инфракта».
Сейчас во многих странах сердечно-сосудистые заболевания стали самой частой причиной смерти. От них умирает примерно 18 миллионов человек в год, в 85 % случаев смерть наступает вследствие инфаркта или инсульта. Пациенты, которым грозит сердечный приступ, должны принимать целый ряд лекарств, таких как разжижители крови, снижающие холестерин статины и средства от высокого артериального давления. Большинство из них следует принимать ежедневно до конца жизни, но многие люди со временем прекращают прием лекарств.
Авторы новой методики надеются коренным образом изменить подход к ишемической болезни сердца и перейти от модели хронической помощи к одноразовой инъекции. Разработка метода ведется в Центре геномной медицины Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts general hospital) специально созданным стартапом Verve Therapeutics, который получил от инвесторов 58,5 миллионов долларов.
Новый метод будет воздействовать не непосредственно на сердца, а на клетки печени, которые участвуют в выработке липопротеинов низкой плотности (тех самых, которые переносят в крови так называемый «плохой холестерин», повышающий риск атеросклероза и таких его последствий как ишемическая болезнь, инфаркт и инсульт). Холестерин необходим организму для ряда задач, например, он участвует в построении клеточных мембран и синтезе витамина D. Поскольку холестерин не растворим в воде, его невозможно транспортировать по крови в чистом виде. Для переноса молекулы холестерина связываются с особыми транспортными белками, образуя липопротеины. Белок PCSK9, вырабатываемый в клетках печени, мешает удалять из организма именно липопротеины низкой плотности. На сегодняшний день уже применяются несколько лекарств, направленных на этот белок и снижающих уровень холестерина в крови.
Недавние исследования показали, что у некоторых людей имеются мутации, значительно снижающие производство в организме липопротеинов низкой плотности и, соответственно, уменьшающие риск атеросклероза и сердечной недостаточности. Например, примерно у 0,02 % афроамериканцев есть только одна работающая копия гена PCSK9 вместо обычных двух копий. «Эти люди здоровы и удивительно устойчивы к сердечным приступам» – говорит Секар Катиресан.
Ген PCSK9 и станет мишенью нового метода терапии. При помощи инструмента редактирования генома Crispr-Cas9 врачи надеются отключать этот ген в клетках печени. Если он перестанет работать в 30 % – 40 % клеток, риск сердечного приступа значительно снизится. Для доставки генетической конструкции и белка Cas9 используются липидные наносферы, сконструированные таким образом, чтобы они накапливались в печени. Для пациента лечение будет заключаться в одной внутривенной инъекции. Недавно мы рассказывали о сходном исследовании, в котором также принял участие Секар Катиресан , где снижение холестерина обеспечивалось мутацией в другом гене – ANGPTL3.
Генетик из Пенсильванского университата и главный научный консультант Verve Therapeutics Киран Мусунру (Kiran Musunru) применил редактирование генома для модификации гена PCSK9 у мышей и добился снижения уровня холестерина на 35-40%. Если последующие испытания на обезьянах тоже будут эффективны, ученые попытаются перейти к лечению людей.
Первые свидетельства такого успеха уже есть, правда, в этих экспериментах применялось другой метод редактирования генома и доставки терапевтической конструкции в клетки печени. В июле прошлого года Джеймс Уилсон (James Wilson) и его коллеги из Пенсильванского университета рассказали о результатах эксперимента на макаках-резус, в котором использовали для редактирования генома искусственно сконструированную молекулу мегануклеазы, а в качестве средства доставки – модифицированный аденоассоциированный вирус. Через четыре месяца у шести обезьян, участвовавших в эксперименте, до 64 % клеток печени несли в себе отключенный ген PCSK9. При максимальном количестве таких клеток содержание белка PCSK9 в крови обезьян упало на 84 %, а уровень холестерина, связанно с липопротеинами низкой плотности – на 60 %.
В первую очередь Секар Катиресан и его коллеги при помощи нового метода постараются помочь пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. У людей с этим генетическим заболеванием очень высокий уровень холестерина, причем он хуже подвержен коррекции при помощи обычных средств, таких как диета или прием статинов. В некоторых случаях им требует более высокая доза препаратов, снижающих холестерин, а иногда, при гомозиготной гиперхолестеринемии, когда патологическая мутация содержится в обеих копиях гена, даже приходится прибегать к регулярному аферезу липопротеинов низкой плотности (процедуре, напоминающей диализ) или даже требуется пересадка печени. Наиболее распространенной проблемой при семейной гиперхолестеринемии становится развитие ишемической болезни сердца в гораздо более молодом возрасте, чем обычно. Это приводит к стенокардии или инфаркту. Реже поражаются артерии головного мозга, что влечет краткие приступы слабости одной стороне тела или неспособности говорить, а в некоторых случаях возникает тяжелый инсульт.
Ученые ожидают, что клинические испытания их метод начнутся через три года. Безусловно, новую терапию сопровождают все те же традиционные опасения, которые связаны с любой попыткой редактирования генома в медицинских целях. Главная из них – неуверенность в том, что воздействию подвергнется только целевой ген. Если таблетки, имеющие серьезные побочные эффекты, пациент может просто прекратить принимать, то генная терапия практически необратима. «Проблема любой генной терапии заключается в том, что вы не можете прекратить лечение пациентов, – говорит профессор кардиологической фармакологии Шон Хардинг (Sian Harding) из Имперского колледжа Лондона. – Нам нужен холестерин для некоторых вещей, и если вы уменьшите его слишком сильно, это будет иметь разрушительные последствия для организма. Это проблема, если она не контролируема и необратима».
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru