РНК против метастазов
Микрорегуляторные РНК тормозят метастазы рака груди
Кирилл Стасевич, «Наука и жизнь», по материалам MIT: Gene therapy technique may help prevent cancer metastasis
Клетка управляет активностью собственных генов с помощью разных инструментов, и один из них – это так называемые микрорегуляторные РНК. Чаще мы слышим про матричные, или информационные, РНК, которые представляют собой копии генов, записанных в ДНК.
Синтезированная в клеточном ядре матричная РНК после дополнительных молекулярных процедур отправляется в цитоплазму, где на неё садятся белок-синтезирующие машины – рибосомы – и начинают собирать полипептидную цепь в соответствии с последовательностью генетических «букв» и «слов». Иными словами, матричные РНК кодируют белки.
Но кроме них, существует ещё множество разновидностей РНК, которые ничего не кодируют. Некоторые из таких некодирующих РНК известны очень давно – например, рибосомы представляют собой сложный комплекс из рибосомных РНК, на которых сидят рибосомные белки. Некоторые же из некодирующих РНК открыли сравнительно недавно, и впоследствии оказалось, что они влияют на активность матричных РНК. Что значит «влияют на активность»?
Мы только что сказали, что РНК-матрицы служат инструкцией для белок-синтезирующих машин; и если мы видим, что на РНК, скопированной с одного гена, синтезируется много белковых молекул, а на РНК, скопированной с другого гена, синтезируется мало белковых молекул, то мы говорим, что первая РНК активнее, чем вторая. И вот регуляторные РНК (их обычно называют микрорегуляторными РНК или микроРНК – из-за их небольшого размера) умеют снижать активность матриц, выключать синтез белка на них. Известно, что они связываются с матричными РНК в определённых участках, которые важны для взаимодействия матрицы с белок-синтезирующим аппаратом, и тем самым не дают этому аппарату работать.
Примеров того, как микроРНК управляют активностью генов (управление активностью матриц-копий в конечном счёте влияет на активность самого гена, хранящегося в ДНК) становилось всё больше, и в конце концов среди них нашли такие, которые имеют отношение к онкозаболеваниям.
Действительно, легко представить, как регуляторные РНК могут провоцировать или, наоборот, защищать нас от рака: если в клетке оказалось много микроРНК, которые подавляют синтез онкогенного белка, то злокачественное перерождение такой клетки не грозит; если же микроРНК отключают синтез белка, который сам следит за тем, чтобы клетка не стала раковой, то, очевидно, такая регуляторная РНК повысит вероятность развития опухоли. (Мы как-то писали о том, что раковые клетки с помощью своих микроРНК даже могут делать злокачественными другие, вполне здоровые клетки.) Со временем стали появляться работы, в которых предлагались как методы онкодиагностики по микроРНК, так и методы лечения.
Авторы свежей статьи в Nature Communications (Gilam et al., Local microRNA delivery targets Palladin and prevents metastatic breast cancer) предлагают использовать микроРНК, чтобы подавить местастазирование рака груди, который печально известен своей склонностью расселяться по другим тканям. Ранее Ноаму Шомрону (Noam Shomron) из Тель-Авивского университета и его коллегам удалось показать, что определённые изменения в ДНК раковых клеток повышают агрессивность опухоли, и, поскольку эти генетические изменения проявлялись в повышении уровня некоторых внутриклеточных белков, возникла мысль, что мутации мешают микроРНК подавлять синтез белковых молекул, стимулирующих болезнь.
Регуляторные РНК, как мы сказали, взаимодействуют с определёнными участками матричных РНК. Исследователи проанализировали участки генома, соответствующие тем зонам в матричных РНК, с которыми связываются микроРНК, при этом особое внимание уделяли генам, отвечающим за клеточную подвижность – ведь метастазные клетки очень хорошо передвигаются; кроме того, учитывали информацию по характерным метастазным мутациям.
Оказалось, что среди множества таких мутаций есть одна, которая особенно сильно влияет на агрессивность опухоли, и находится она у раковых клеток в гене Palladin, который давно известен тем, что именно его активность стимулирует миграцию злокачественных клеток. Что до мутации, то она не даёт связаться с матричной РНК гена Palladin двум микрорегуляторным РНК – miR-96 и miR-182. То есть в норме miR-96 и miR-182 садятся на РНК от «гена миграции» и тем самым отключают синтез белка на ней, и клетка остаётся на месте. Но из-за мутации РНК-копия «гена миграции» остаётся активной, и злокачественная клетка отправляется в путь.
Всё это удалось подтвердить экспериментально: когда в клетки рака молочной железы с немутированным Palladin вводили вышеупомянутые микроРНК, клетки не проявляли никаких метастатических порывов. Однако авторы работы на достигнутом не остановились: Шомрону вместе с сотрудниками Массачусетского технологического института удалось показать, что микроРНК miR-96 и miR-182 можно использовать для противораковой терапии.
Если «ген миграции» и, соответственно, матричная РНК, которая с него считывается, несут в себе мутацию, то нужно соответствующим образом отредактировать микрорегуляторные РНК и ввести их в опухоль. Судя по результатам экспериментов на мышах, модифицированные микроРНК действительно способны останавливать метастазирование: лечебные синтетические молекулы микроРНК заключали в наночастицы, которые внутри больного животного довозили микроРНК прямо по адресу, то есть до опухоли молочной железы. Те же наночастицы нагружали ещё и химиотерапевтическим препаратом, который так же доезжал прямо до злокачественных клеток, и в результате опухоль не только переставала метастазировать, но и замедляла свой рост.
Мы, конечно, знаем, что раковые клетки демонстрируют редкое генетическое разнообразие, приспосабливаясь к новым условиям – например, можно представить, что в опухоли появятся клетки, у которых в том же гене Palladin будут такие мутации, которые позволят игнорировать лекарственные микроРНК. Однако генетический анализ в наши дни становится всё быстрее и дешевле, равно и синтез макромолекул, так что в принципе, если у нас в руках будет работающий терапевтический метод с микроРНК, его можно будет использовать против самых разных вариантов опухоли, просто беря те микроРНК, которые должны сработать в данном конкретном случае.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
26.09.2016