Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • vsh25
  • Vitacoin

У генотерапии опять проблемы

Трудности на пути генной терапии

Максим Руссо, Полит.ру

Массачусетская биотехнологическая компания Bluebird bio решила остановить клинические испытания многообещающей генной терапии серповидно-клеточной анемии после того, как у двух участников развился рак, похожий на лейкоз. Случившееся возрождает старые опасения по поводу потенциальных рисков генной терапии с вирусными носителями генов.

В настоящее время специалисты пытаются выяснить, стал ли причиной рака вирус, который использовался для доставки терапевтического гена. Существует также вероятность, что рак возник в результате химиотерапии, которую пациенты получали на предварительном этапе. «Какой бы ни была причина, это действительно печальное событие», – говорит Дональд Кон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который руководил испытаниями генной терапии серповидноклеточной анемии и других заболеваний.

Bluebird bio была основана в 1992 году учеными из Массачусетского технологического института, первоначально она называлась Genetix Pharmaceuticals. С 2001 года она сосредоточила усилия на создании генетической терапии серповидноклеточной анемии и бета-талассемии – двух наиболее широко распространенных тяжелых генетических заболеваний человека. В 2010 году в журнале Nature были опубликованы предварительные результаты испытаний, согласно которым пациент с бета-талассемией не нуждался в переливаниях крови в течение 21 месяца после лечения. Это была первая в истории долгосрочная коррекция основного генетического заболевания человека с помощью генной терапии. Осенью того же года компания была переименована в Bluebird bio. Компания занимается разработкой методов генной терапии наследственных заболеваний, а также лейкозов, лимфом и других видов рака. Самым крупным успехом компании стал метод Zynteglo для лечения бета-талассемии при помощи генетически модифицированных стволовых клеток крови пациента. После успешных испытаний метод был одобрен контролирующими органами в США в 2013 и в Евросоюзе в 2019 году.

Серповидноклеточная анемия вызывается мутацией в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Она приводит к изменению формы белковой молекулы в красных клетках крови (вместо гемоглобина A появляется гемоглобин S). Эритроциты с дефектным гемоглобином имеют характерную серповидную форму, тогда как нормальные эритроциты имеют форму диска с вогнутой сердцевиной. Серповидные эритроциты чаще обычных разрушаются, что влечет постоянную анемию, так как из-за гибели эритроцитов ткани недополучают кислород. К тому же такие эритроциты менее пластичны и хуже способны проходить через узкие капилляры.

erythrocyte.jpg

Частая закупорка капилляров у больных приводит к различным нарушениям, появлению тромбоза в печени и селезенке, артриту, язвам на ногах, к тому же для них всегда характерна анемия и постоянная усталость. В некоторых случаях закупорка капилляров сетчатки глаза может привести к слепоте. Единственной формой непаллиативного лечения для таких больных до последнего времени была пересадка донорского костного мозга, но не для всех из них удается найти подходящего донора, к тому же трансплантация требует пожизненного применения препаратов, снижающих иммунитет.

Метод, который испытывала Bluebird bio, состоит в том, что у пациента берут стволовые клетки крови. В лабораторных условиях их заражают специально модифицированным вирусом из рода лентивирусов. Вирус, который в данном случае называют вектором, несет в клетки ген, который позволит вырабатывать правильный гемоглобин. После чего клетки возвращают в организм пациента. Четырнадцать человек, получивших последнюю версию этой терапии, полностью избавились от симптомов серповидно-клеточной анемии.

Но теперь пришло известие, что у пациента, участвовавшего пять лет назад в одном из испытаний, развился острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). У другого обнаружен миелодиспластический синдром (МДС), который может перерасти в ОМЛ. В 2018 году МДС был обнаружен у еще одного участника того же испытания, но тогда тесты показали, что он, вероятно, стал результатом повреждения ДНК в ходе химиотерапии, которая уничтожает клетки крови пациента, чтобы освободить место для обработанных клеток. Bluebird bio решила прервать нынешние испытания, чтобы разобраться в причинах.

Опасения, что побочным эффектом генной терапии может стать появление онкологического заболевания, высказываются давно. И они вовсе не беспочвенны. Если для доставки терапевтического гена в клетки пациента используются вирусы, то они теоретически могут встраивать свой геном в произвольное место в геноме зараженной клетки, вызывая в том числе и мутации, приводящие к злокачественному перерождению клеток. Около 20 лет назад во Франции проводились клинические испытания генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с Х-хромосомой, с использованием модифицированного вируса, вызывающего лейкемию у мышей. У девяти из десяти пациентов иммунодефицит исчез, но у троих из них в течение трех лет испытаний развилась также лейкемия. Один из пациентов умер. Этот случай надолго затормозил развитие генной терапии, но в последние несколько лет, когда появились более надежные вирусы для переноса генов, казалось, такое препятствие удалось преодолеть.

Лентивирусы считались более надежными в этом отношении по сравнению с применявшимися двадцать лет назад ретровирусами. Но в 2019 году появилось сообщение, что у обезьяны, получавшей лентивирусную генную терапию, развилось состояние, подобное лейкемии. Так что можно предположить, что риск рака не был устранен полностью.

Как сообщила компания Bluebird bio, ее специалисты еще не установили, в какое место генома пациента с ОМЛ вирус встроил свой генетический материал. Если вирусная ДНК попала близко к одному из генов, влияющих на вероятность лейкоза, возможно, она изменила активность этого гена и спровоцировала заболевание. На проверку этого уйдет несколько недель. Одновременно Bluebird bio приостановила продажи Zynteglo в Европе. Хотя эта терапия направлена не на серповидноклеточную анемию, а на бета-талассемию, в ней используется тот же тип вирусного вектора. Стоимость акций компании за день упала на 38%.

Схожая тревожная новость прозвучала в декабре прошлого года. Тогда у пациента с гемофилией, которому в ходе клинических испытаний был введен вирусный вектор, несущий терапевтический ген, спустя год с небольшим развилась опухоль печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Нидерландская компания uniQure тогда тоже прекратила испытания для выяснения причин болезни.

Специалисты считают, что вина вирусного вектора в этом случае маловероятна. У пациента имелись заболевания печени, предрасполагающие к возникновению карциномы. К тому же, аденоассоциированные вирусы, к которым относился терапевтический, считаются в этом отношении самыми безопасными. Они не встраиваются в геном пациента, и доставляемая ими ДНК свободно плавает в цитоплазме клетки. Однако в редких случаях, как показали исследования на животных, такие вирусы способны все-таки внедрять свой генетический материал в геном клетки. В частности, аденоассоциированный вирус вызвал гепатокарциному у новорожденных мышей. Существует также вероятность, что у пациента уже была медленно растущая опухоль печени, спровоцированная перенесенным им ранее гепатитом, а аденоассоциированный вирус мог встроиться в ДНК его клеток печени так, чтобы стимулировать более быстрый рост опухоли. Компания uniQure обещала провести необходимые для проверки этих гипотез исследования за несколько месяцев.

Новости генной терапии в последние несколько лет напоминали сводку с полей сражений победоносной армии. Сообщалось об успешных экспериментах на животных по лечению разного рода генетических и онкологических заболеваний, о внушающих оптимизм результатах клинических испытаний, об официальном одобрении методов генетической терапии. Нынешние новости напоминают, что успехи науки никогда не даются легко. Стоит упомянуть, что теперь в арсенале генной терапии появились методы, где не применяются вирусные векторы, например, редактирование генома CRISPR. В прошлом году этот метод показал многообещающие результаты как раз в лечении серповидноклеточной анемии. Но и сам CRISPR теоретически способен вызывать нецелевые эффекты, и понадобится еще как минимум несколько лет, чтобы понять, насколько он безопасен для пациентов.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

генотерапия наследственные болезни побочные эффекты Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

Органоиды вылечили от амавроза Лебера

Генотерапия врожденного заболевания испытана на органоидах, созданных из клеток кожи добровольцев.

читать

Геномная медицина

Биоинформатик Тим Хаббард – о проекте «100 000 геномов», как использовать генетические данные при диагностике и лечении заболеваний.

читать

Мышей вылечили от прогерии

Метод редактирования одиночных азотистых оснований ДНК позволил замедлить патологическое старение.

читать

Генотерапия анемии

Два исследования независимо друг от друга показали потенциал генной терапии мутаций в гене гемоглобина.

читать

Генотерапия муковисцидоза: скромные успехи

В культуре клеток пациентов с муковисцидозом мутация была исправлена в 5% клеток.

читать