Как превратить нормальные клетки в раковые стволовые
Считается, что раковые стволовые клетки лежат в основе формирования опухолей, что делает их привлекательной мишенью для разработки новых типов противоопухолевой терапии. Изучение этих клеток, однако, затруднено их малым количеством, а также трудностями с их выделением и культивированием в лабораторных условиях.
Результаты нового исследования ученых Стэнфордского университета (Калифорния) и Института Вайцмана (Израиль), опубликованного в выпуске Cell Stem Cell от 10.04.2008, свидетельствуют о том, что для эмбриональных стволовых клеток и клеток различных типов рака характерна экспрессия генов, находящихся в нормальных дифференцированных клетках в подавленном состоянии. Это открытие может иметь большое значение для разработки новых противоопухолевых препаратов.
Способность к самообновлению является одним из основных свойств стволовых и злокачественных клеток, однако существование универсальной генной программы «стволовости» остается спорным.
Впервые раковые стволовые клетки идентифицировали в 1994 году ученые университета Торонто. В 2003 году доктор Майкл Кларк (Michael Clarke), в то время являвшийся сотрудником Мичиганского университета, впервые выявил раковые стволовые клетки в сОлидной опухоли (раке молочной железы), и, таким образом, доказал, что концепция раковых стволовых клеток распространяется не только на онкологические заболевания крови. После этого Кларк перебрался в Стэнфордский университет, который в настоящее время является лидером исследований в области раковых стволовых клеток. Сотрудники университета уже идентифицировали раковые стволовые клетки в злокачественных опухолях головы и шеи, толстого кишечника, а также при некоторых заболеваниях системы крови.
Одним из вопросов, занимающих умы ученых, является происхождение раковых стволовых клеток. В поисках ответа на этот вопрос авторы начали сравнивать генетическую активность эмбриональных стволовых клеток с генетической активностью нормальных взрослых стволовых клеток. Они обнаружили крупный комплекс генов, активных только в эмбриональных клетках. Изучение раковых стволовых клеток показало, что профиль их генной активности очень сходен с ранее идентифицированным профилем генной активности эмбриональных стволовых клеток.
Исследователи также установили, что гены, активные в клетках обоих типов, регулируются несколькими общими биологическими регуляторами. Более того, с помощью одного их них – гена Myc – ученым удалось превратить нормальные клетки кожи в клетки, обладающие свойствами эмбриональных стволовых клеток.
Активация в нормальных клетках гена Myc, а также двух дополнительных генов, Ras и IκBα (I-kappa-B-alfa), привела к трансформации здоровых клеток в клетки, обладающие всеми признаками раковых стволовых. Окончательным доказательством их злокачественности послужило то, что введение таких клеток мышам вызывало формирование опухолей.
Авторы создали карту генных модулей, помогающую систематизировать транскрипционные программы эмбриональных стволовых клеток, нормальных клеток взрослого организма и раковых клеток.
С помощью карты исследователи идентифицировали два преобладающих генных модуля, обеспечивающих различия эмбриональных и взрослых стволовых клеток. Интересен тот факт, что транскрипционная программа, напоминающая программу эмбриональных стволовых клеток, активирована в клетках различных типов человеческих злокачественных опухолей эпителиального происхождения и является четким прогностическим фактором метастазирования и гибели пациентов. Для генного модуля взрослых стволовых клеток характерна противоположная модель: он активирован в нормальных тканях и подавлен в опухолях.
Ученые продемонстрировали, что активации c-Myc (но не других онкогенов) достаточно для пробуждения в нормальных и опухолевых клетках генной программы, характерной для эмбриональных стволовых клеток. В культуре первичных клеток, трансформированных индуцирующими опухолеобразование генами Ras и IκBα, c-Myc повышал количество клеток, способных формировать опухоли и обладающих ключевыми свойствами раковых стволовых клеток, а также значительно увеличивал количество опухолей, формирующих у мышей при введении этих клеток.
Это открытие свидетельствует о том, что при активации транскрипционной программы, характерной для эмбриональных стволовых клеток, взрослые дифференцированные клетки могут приобретать патологическую способность к самообновлению, характерную для раковых стволовых клеток. Авторы считают, что разработанная ими карта генных модулей является ценным инструментом для классификации и описания стволовых клеток с использованием профилей экспрессии в качестве своеобразных «отпечатков пальцев», которые предоставят более надежную информацию, чем несколько молекулярных маркеров. В своей дальнейшей работе авторы надеются более детально изучить механизмы, с помощью которых эти гены активируют переход клеток в состояние злокачественности.
Авторы считают, что возможность в лабораторных условиях превращать нормальные клетки в раковые стволовые клетки значительно облегчит проведение исследований в этом направлении. Кроме того, оказалось, что раковые стволовые клетки гораздо более сходны с эмбриональными стволовыми клетками, способными давать начало всем типам тканей организма, чем с более ограниченными в возможностях взрослыми стволовыми клетками. Это открытие поможет исследователям более детально разобраться в нарушении нормального функционирования клеток при их озлокачествлении.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily: Cancer Stem Cells Created With New Technique и Module Map Links Embryonic Stem Cells And Cancer Stem Cells
11.04.2008