Оставить стволовые клетки эмбриональными
Как не дать стволовой клетке дифференцироваться
LifeSciencesToday по материалам UCSD: Keeping Stem Cells Pluripotent
Стволовые клетки – сырьевой материал организма. Это клетки, из которых создаются все остальные клетки со специализированными функциями. При определенных условиях в организме или в лаборатории стволовые клетки делятся, образуя дочерние клетки, которые могут стать либо новыми стволовыми клетками (самообновление), либо специализированными клетками (дифференциация) с более специфической функцией, такими как клетки крови, головного мозга, сердечной мышцы или кости. Стволовые клетки уникальны – ни одна другая клетка организма не обладает естественной способностью образовывать новые типы клеток. (Рис. allthingsstemcell.com)
Блокировав ключевой сигнал, ученые удержали эмбриональные стволовые клетки в недифференцированном состоянии
Хотя способность человеческих эмбриональных стволовых клеток (чЭСК) становиться зрелыми клетками любого типа – от нейрона до кардиомиоцита, фибробласта или остеобласта – бесспорно, имеет решающее значение для развития человеческого организма, не менее важным является и механизм удержания чЭСК в плюрипотентном состоянии до того момента, когда эта трансформация становится необходимой.
В статье, опубликованной в интернет-издании PNAS (Fernandez et al., The WNT receptor FZD7 is required for maintenance of the pluripotent state in human embryonic stem cells), ученые из Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) определили рецептор одного из ключевых генов и сигнальный путь, важные для поддержания недифференцированного состояния человеческих ЭСК.
Это открытие проливает новый свет на фундаментальную биологию человеческих ЭСК с их огромным потенциалом в качестве терапевтического инструмента и предлагает новую мишень для атаки на раковые стволовые клетки, которые в своем безудержном губительном росте, по-видимому, полагаются на эти рецептор и путь.
Исследование, возглавляемое Карлом Виллертом (Karl Willert), PhD, доцентом кафедры клеточной и молекулярной медицины, сфокусировано на роли высоко консервативного сигнального пути Wnt – большого семейства белков, давно признанного важнейшим регулятором самообновления стволовых клеток, – и, частности, на кодируемом рецепторе, известном как рецептор 7 семейства Frizzled, или FZD7.
Канонический сигнальный путь Wnt опосредует свое действие путем связывания со своими рецепторами Frizzled (FZD) и ко-рецепторами, LRP5/6. Это вызывает активацию внутриклеточного Dishevelled (Dvl), который, в свою очередь, ингибирует фермент гликоген-синтаза-киназа-3beta (glycogen synthase kinase-3beta, GSK3beta). Это приводит к стабилизации и транслокации в ядро beta-катенина, индуцируя транскрипцию генов через семейство факторов транскрипции LEF/TCF. В отсутствие Wnt-сигналинга комплекс, содержащий GSK3beta, фосфорилирует beta-катенин, что приводит к его деградации путем убиквитинирования. Wnt-сигналинг участвует в поддержании стволовых клеток в недифференцированном состоянии, однако, часто неясно, какой из Wnts и Wnt-рецепторов опосредует эту функцию. Американские ученые изучили роль в поддержании человеческих ЭСК в недифференцированном и плюрипотентном состоянии рецептора Wnt FZD7. По сравнению с популяциями дифференцированных клеток экспрессия FZD7 в недифференцированных клетках значительно повышена, и предотвращение его экспрессии или функции либо опосредованным короткой шпилечной РНК нокдауном, либо направленной против FZD7 молекулой антигенсвязывающего фрагмента (fab) выводит чЭСК из плюрипотентного состояния. FZD7-специфический fab блокирует сигналинг через белок Wnt3a за счет снижения уровней белка FZD7, предполагая, что FZD7 трансдуцирует Wnt-сигналы для активации Wnt/beta-катенин сигналинга. Эти результаты показывают, что FZD7 кодирует регулятор плюрипотентного состояния и что для сохранения недифференцированного фенотипа человеческих ЭСК требуется эндогенный Wnt/beta-катенин сигналинг через FZD7. (Рис. bioscience.org)
«Wnt-сигналинг через FZD7 необходим для поддержания недифференцированного состояния человеческих ЭСК», – объясняет доктор Виллерт. «Если блокировать функцию FZD7, вмешиваясь тем самым в путь Wnt, чЭСК выходят из недифференцированного и плюрипотентного состояния».
Исследователи доказали это с помощью белка со свойствами антитела, связывающегося с FZD7, препятствуя реализации его функции.
«Если функция FZD7 блокируется этим FZD7-специфическим соединением, человеческие ЭСК уже не могут получать Wnt-сигнал, требующийся для поддержания их недифференцированного состояния».
FZD7 является так называемым «онкофетальным белком», экспрессирующимся только в период эмбрионального развития и некоторыми человеческими опухолями. Другие исследования показали, что FZD7 может быть маркером раковых стволовых клеток и играет важную роль в стимуляции опухолевого роста. Если это так, считает доктор Виллерт, нарушение функции FZD7 в раковых клетках, скорее всего, будет препятствовать их развитию и росту так же, как это происходит в человеческих ЭСК.
Доктор Виллерт и его коллеги, в том числе почетный профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego) Деннис Карсон (Dennis Carson), MD, из Sanford Consortium for Regenerative Medicine, планируют продолжить тестирование FZD7-блокирующего соединения в качестве потенциального препарата для лечения рака.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
20.01.2014