Стволовые клетки в лечении нейродегенеративных заболеваний (1)

Статья Dantuma et al. Stem cells for the treatment of neurodegenerative diseases
опубликована в журнале Stem Cell Research & Therapy 2010, 1:37.
Перевод Евгении Рябцевой

Стволовые клетки, их возможности и ограничения

Резюме

Стволовые клетки предоставляют невероятное количество возможностей улучшить наше понимание механизмов функционирования человеческого организма. Одним из рассматриваемых вариантов применения стволовых клеток является аутологичная терапия. Определенный интерес привлекает возможность использования стволовых клеток для лечения нейродегенеративных заболеваний. В ближайшие годы объем клинического применения стволовых клеток для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза и рассеянного склероза будет увеличиваться и, несмотря на необходимость соблюдения огромной осторожности при продвижении потенциальных терапевтических подходов, перед применением стволовых клеток открываются огромные перспективы.

Введение

С момента своего открытия стволовые клетки изменили представление специалистов о человеческом теле и совершили переворот в области медицинских исследований. С тех пор значительно улучшилось понимание процессов развития и восстановления повреждений человеческого тела [1]. Благодаря этому мы получили возможность расширять перспективы использования стволовых клеток в организме человека. Результатом этого стал повышенный интерес, проявляемый к терапевтическому применению стволовых клеток [1].

Интерес к исследованиям, посвященным использованию стволовых клеток для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз и рассеянный склероз, в медицинской среде постоянно растет. Каждое из этих заболеваний влияет на различные зоны и структуры центральной нервной системы. Использование стволовых клеток, в форме заместительной или защитной терапии, для лечения каждого их этих заболеваний обладает большим потенциалом.

Стволовые клетки, возможности и ограничения их использования

Стволовые клетки были обнаружены в начале 60-х годов прошлого столетия [2,3], а изучение их характеристик и состава заняло очень много времени. В целом стволовые клетки определяют как клетки, способные к самообновлению и дифференцировке в клетки различных типов. На основании способности к дифференцировке стволовые клетки можно классифицировать как тотипотентные, плюрипотентные или мультипотентные. Тотипотентные клетки могут дифференцироваться в любой тип клеток организма, в том числе в экстраэмбриональные ткани. Их можно выделить только из эмбриона, находящегося на 4-клеточной стадии.

Изолированные из бластоцисты плюрипотентные клетки могут дифференцироваться в любую клетку организма, то есть способны давать начало клеткам любого из трех основных зародышевых листков: эктодермы, мезодермы и эндодермы. Мультипотентные клетки могут превращаться только в определенные типы клеток. Их можно выделить из различных тканей организма взрослого человека. По мере развития организма способность его стволовых клеток к дифференцировке постепенно снижается с тотипотентности до плюрипотентности и, в конечном итоге, до мультипотентности.

К встречающимся в природе стволовым клеткам преимущественно относятся эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), плодные (фетальные) стволовые клетки и взрослые стволовые клетки. Получаемые из бластоцисты эмбриональные стволовые клетки плюрипотентны и достаточно хорошо размножаются в культуре. Таким образом, они соответствуют двум важным требованиям: возможности получения большого количества клеток и способности давать начало клеткам различных типов [4]. Исходя их этого, эмбриональные стволовые клетки наиболее привлекательны для использования в клинических условиях, однако их применение поднимает множество этических вопросов [5,6] и связано с риском развития нежелательных побочных эффектов, таких как иммунные реакции, формирование опухолей или и то, и другое вместе [7].

Мультипотентные клетки можно выделять из органов плода. К их преимуществам относятся способность адаптироваться к окружению, способность к миграции, отсутствие риска формирования тератом и отторжения в условиях организма [8].

Традиционно взрослые стволовые клетки определяют как мультипотентные клетки, способность которых к дифференцировке определяется тканью, в которой они содержатся. Эндогенные популяции взрослых стволовых клеток входят в состав большого количества тканей организма, в том числе костного мозга, мышечной ткани, мозга и печени [1]. Основное преимущество этих клеток заключается в возможности их использования для аутологичной терапии, при которой клетки выделяют у самого пациента и впоследствии используют для его же лечения. Это исключает какие-либо этические вопросы и риски, связанные с применением эмбриональных клеток. Однако, несмотря на их кажущуюся привлекательность, ограниченная способность к дифференцировке не позволяет взрослым стволовым клеткам стать универсальным терапевтическим агентом.

Из-за ограничений, связанных с использованием естественных вариантов стволовых клеток, исследователи разработали метод повышения плюрипотентности неплюрипотентных клеток. Клетки, получаемые в результате такого репрограммирования с помощью специфичных факторов транскрипции Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc [9-12], получили название индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК). Некоторые специалисты утверждают, что для получения иПСК достаточно только двух из этих факторов [13,14]. Индуцированные ПСК позволяют использовать в терапевтических целях собственные репрограммированные соматические клетки пациента. Однако возможности использования иПСК также ограничены.

Во-первых, процесс создания таких клеток малоэффективен [15]. Поэтому на начальном этапе работы получение большого количества исходных клеток может вызывать определенные трудности.

Во-вторых, использование вирусных векторов для трансдукции факторов плюрипотентности создает проблему их возможной интеграции в геном клеток [16].

И, наконец, иПСК могут давать начало тератомам, хотя этот риск ниже по сравнению с риском, ассоциированным с использованием эмбриональных клеток [16].

Исследователи предприняли ряд попыток преодоления этих сложностей.

Причина низкой эффективности репрограммирования ИПСК может быть связана с р53-опосредуемыми повреждениями ДНК [17], поэтому ингибирование активности р53 может повысить выход иПСК, однако оно сопряжено с повышением риска опухолеобразования.

Вторую проблему пытались решить двумя методами. Один из них заключается в применении не-вирусной трансфекции [18], однако в таком случае сохраняется проблема низкой эффективности, а долгосрочный контроль экспрессии генов может быть проблематичен. Второй подход подразумевает использование вирусов, удаляемых ферментом Cre-рекомбиназой [19], или введение рекомбинантного белка [20]. Однако ученым все равно еще предстоит доказать функциональность и безопасность получаемых в результате клеток, а при разработке методов терапии, основанных на использовании стволовых клеток, могут возникнуть и другие сложности, однако будущее этого направления весьма перспективно.

Продолжение: терапия нейродегенеративных заболеваний и стволовые клетки.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

30.03.2012