Стволовые клетки и нейродегенеративные заболевания (5)
Боковой амиотрофический склероз
Продолжение. Начало статьи здесь.
Это фатальное нейродегенеративное заболевание вызывается дегенерацией двигательных нейронов спинного мозга, ствола головного мозга и первичной двигательной коры, что приводит к истончению мышечной ткани, параличу и, в конечном итоге, смерти из-за дыхательной недостаточности. Впервые описанное Шарко в 1874 году, это заболевание также известно как болезнь Лу Герига. Боковой амиотрофический склероз ассоциируют с лобно-височной долевой деменцией из-за симптоматической, клинической, генетической и патологической схожести. При одновременном развитии боковой амиотрофический склероз и лобно-теменная долевая деменция еще больше укорачивают продолжительность жизни пациента.
Эти два заболевания часто рассматривают как два крайних проявления одного и того же спектра заболеваний. Ling et al. получили генетические доказательства этого, продемонстрировав, что пациенты с боковым амиотрофическим склерозом и комбинацией двух заболеваний являются носителями одних и тех же мутаций. Множество мутаций приводят к развитию семейного бокового амиотрофического склероза. К ним относятся мутации генов PFN1, FUS/TLS (слияние при саркоме/транслокация при липосаркоме), TARDBP или TDP-43 (TAR-ДНК-связывающий белок-43), UBQLN2, C9ORF72, SOD1 (супероксиддисмутаза-1), HNRNPA1, OPTN и VCP. Недавно был открыт новый ген TBK1, играющий критическую роль в воспалении и аутофагии, изначально ассоциированными с патогенезом бокового амиотрофического склероза.
Патогенез спорадической формы заболевания связывают с эксайтотоксичностью глутамата, митохондриальной дисфункцией, агрегацией белков, окислительным стрессом, недостатком нейротропных факторов, дисфункцией глиальных клеток и нарушением аксонального транспорта. Все это в конечном итоге приводит к накоплению внутриклеточных нейрофиламентов. Единственным коммерчески доступным препаратом, способствующим облегчению симптомов заболевания, является рилузол, однако он утрачивает свою эффективность через 6 месяцев.
Боковой амиотрофический склероз активно изучался на животных моделях, однако несколько неудачных клинических исследований продемонстрировали ограниченность возможностей исследований in vivo. Банки пациентоспецифичных иПСК приближают нас к персонализированной медицине и являются хорошей альтернативой для скрининга эффективности потенциальных препаратов и соединений для лечения бокового амиотрофического склероза.
Трансплантационная терапия с использованием стволовых клеток может эффективно применяться в качестве терапевтического подхода к лечению этого тяжелого заболевания. Мезенхимальные и гемопоэтические стволовые клетки эффективно применялись для трансплантации в поврежденный спинной мозг и оказывали положительное влияние на течение бокового амиотрофического склероза. Однако исследования проводились на небольших группах пациентов, и в настоящее время ведется скрупулезная исследовательская работа, направленная на то, чтобы сделать этот подход применимым для более крупных групп пациентов. Нервные стволовые клетки, эмбриональные стволовые клетки, глиальные клетки-предшественники и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки также являются потенциальными альтернативами для применения в трансплантации. Существует гипотеза, что при трансплантации донорских клеток в непосредственной близости от поврежденных двигательных нейронов они не только оказывают иммуномодулирующий эффект, но и секретируют трофические факторы, улучшающие общий терапевтический потенциал трансплантата. Такие трансплантаты могут эффективно откладывать прогресс и даже инициацию заболевания.
Непосредственные или периферические инъекции мезенхимальных стволовых клеток в спинной мозг пациентов являются мощным терапевтическим подходом к лечению бокового амиотрофического склероза, и в нескольких исследованиях описан терапевтический потенциал этих клеток. Ряд исследований описывает положительные аспекты трансплантируемых мезенхимальных стволовых клеток, используемых для доставки требуемых нейротрофических факторов, способствующих предотвращению гибели двигательных нейронов, улучшению выживаемости экспериментальных животных и замедлению прогресса заболевания.
Подвергшиеся генетической модификации мезенхимальные стволовые клетки, секретирующие глиальный нейротропный фактор, способствуют увеличению продолжительности жизни крысиной модели бокового амиотрофического склероза за счет предотвращения гибели двигательных нейронов. Разработанный компанией BrainStorm Cell Therapeutics продукт «NurOwn» представляет собой специализированные мезенхимальные стволовые клетки, способные секретировать нейротропные факторы и дифференцироваться в нервные клетки. В настоящее время «NurOwn» находится на стадии клинических исследований. Помимо этого на сегодняшний день проведено уже немало клинических исследований эффективности и безопасности мезенхимальных стволовых клеток, а достаточно большое количество таких исследований еще не закончены.
Нервные стволовые клетки, способные дифференцироваться только в клетки центральной нервной системы, находят широкое применение в терапии нейродегенеративных заболеваний. При введении животным моделям бокового амиотрофического склероза эти клетки оказывали защитное действие на окружающие их двигательные нейроны. Стволовые клетки не только обеспечивают симптоматическое облегчение, но и способствуют восстановлению ткани мозга через устранение повреждений и нейрогенез, запускаемый в поврежденном участке спинного мозга. Есть публикация, описывающая успешную трансплантацию нервных стволовых клеток абортированных эмбрионов в спинной мозг пациента. Также задокументированы результаты клинического исследования фазы 1, свидетельствующие о достаточной безопасности терапии стволовыми клетками и целесообразности ее применения для лечения больших групп пациентов.
Семейные случаи бокового амиотрофического склероза можно моделировать на эмбриональных стволовых клетках с вызывающими заболевание мутациями, тогда как спорадические случаи требуют использования пациентоспецифичных иПСК. Описанное в литературе применение иПСК для моделирования бокового амиотрофического склероза указывает на возможность применения двигательных нейронов, полученных из иПСК пациента, для воспроизведения фенотипов заболевания. Боковой амиотрофический склероз вызывает сложные физиологические проявления, и для его моделирования недостаточно клеток одного типа. Было продемонстрировано, что экспрессирующие супероксиддисмутазу-1 астроциты, полученные из эмбриональных стволовых клеток, оказывают токсичное действие на окружающие их двигательные нейроны, тогда как несущие иПСК астроциты, несущие мутацию TDP-43, не проявляют токсичности. Это свидетельствует о целесообразности использования совместной культуры разных типов клеток для моделирования сложного заболевания. Одним из недостатков моделирования бокового амиотрофического склероза in vitro является непродолжительная выживаемость двигательных нейронов в культуре, что ограничивает возможности изучения фенотипических признаков, проявляющихся в стареющих пораженных заболеванием тканях. Однако трансплантация полученных из иПСК двигательных нейронов животной модели повышает их выживаемость. Трансплантированные клетки позже можно выделить их посмертных образцов тканей грызунов для визуализации фенотипов заболевания, что является возможным вариантом решения проблемы.
Исследования показали, что полученную из иПСК популяцию нервных клеток-предшественников, обогащенную глиальными клетками, можно успешно трансплантироваться в спинной мозг мышей с боковым амиотрофическим синдромом. Эти трансплантированные клетки демонстрируют хорошую выживаемость, дифференцировочный потенциал, а также увеличивают продолжительность жизни животных. Терапия стволовыми клетками была предметом обсуждения на протяжении продолжительного времени. Положительные аспекты ее применения нельзя недооценить, однако масштабные клинические исследования, целью которых является разработка эффективного метода терапии и возможного излечения, на сегодняшний день еще не завершены.
Продолжение: болезнь Гентингтона
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
02.03.2017