В печени обнаружены не только нормальные, но и раковые стволовые клетки
Многие специалисты придерживаются мнения, что до 40% случаев рака печени обусловлено вышедшим из-под контроля делением стволовых клеток. Однако, несмотря на все затраченные в течение последних нескольких лет усилия, до сих пор никому не удавалось обнаружить в печени ни нормальных, ни раковых стволовых клеток.
Недавно ученые университета Джорджтаунского университета, работающие под руководством доктора Lopa Mishra, впервые идентифицировали клетки обоих типов. Результаты сравнения генетических профилей раковых и нормальных стволовых клеток свидетельствуют о том, что некоторые экспериментальные препараты, предназначенные для лечения других типов рака и в настоящее время проходящие испытания, способны помочь в борьбе с раком печени.
Согласно предварительным результатам экспериментов на мышиных и человеческих клеточных линиях, экспериментальный препарат – ингибитор белка stat3 – эффективно подавляет деление клеток рака печени.
Гепатоцеллюлярная карцинома, или печеночно-клеточный рак, является одним из наиболее распространенных и трудноизлечимых форм рака печени. Пятилетняя выживаемость после выставления диагноза этого заболевания составляет менее 1%. Единственным эффективным методов лечения является хирургическое удаление опухоли, однако это возможно только в случае выявления ее на очень ранней стадии. К сожалению, в большинстве случаев диагностируемые опухоли слишком велики, и помочь пациенту может только полное удаление органа и трансплантация донорской печени, что является очень трудноосуществимой задачей.
Авторы изучают механизмы формирования рака печени уже несколько десятилетий. Ранее они установили, что ключевую роль в этом процессе играет трансформирующий фактор роста-бета (TGF-beta), т.к. инактивация контролируемого им молекулярного механизма ведет к развитию у мышей рака печени. Белки, входящие в семейство TGF-beta, способствуют поддержанию недифференцированного состояния стволовых клеток, а в случае необходимости направляют их дифференцировку. Они также являются мощными супрессорами опухолевого роста.
Результаты более поздней работы показали, что для индукции озлокачествления гепатоцитов достаточно утраты гена ELF, активного в стволовых клетках и участвующего в функционировании опосредуемого TGF-beta молекулярного механизма. В настоящее время уже доказано, что ELF неактивен в клетках более чем 90% злокачественных опухолей печени.
Эти данные свидетельствуют в пользу того, что бесконтрольно делящиеся стволовые клетки являются причиной развития печеночно-клеточного рака. Однако до сих пор у этой теории не было убедительных доказательств, т.к. стволовые клетки печени долгое время ускользали от ученых.
Направление поиска авторам подсказал хирург-трансплантолог Lynt Johnson, который предложил проанализировать состав ткани недавно трансплантированной донорской печени. Он предположил, что стволовые клетки такого органа особенно активны, т.к. им необходимо восстановить полноценно функционирующий орган. (Печень является единственным органом человеческого организма, способным к естественной регенерации значительных фрагментов, утраченных в силу различных причин.)
Анализ ткани печени пациентов, перенесших трансплантацию не более чем за 4 месяца до проведения биопсии, принес долгожданную удачу. Согласно представленным результатам, на 30-50 тысяч гепатоцитов регенерирующей печени приходится всего 2-4 клетки, в большом количестве экспрессирующих все известные белки-маркеры стволовых клеток, такие как Stat3, Oct4, Nanog, ELF и рецептор к TGF-beta.
По словам авторов, эти клетки очень активно функционируют, а в окрашенных препаратах напоминают звезды за счет окружающих их меток-антител, специфичных к перечисленным маркерам.
В поисках раковых стволовых клеток ученые обработали тем же набором антител образцы ткани печени 10 пациентов с диагнозом рака печени. Выявленные таким образом клетки экспрессировали все маркеры стволовых клеток, кроме рецепторов к TGF-beta, отсутствие сдерживающего влияния которого и обеспечивало их бесконтрольное деление.
После этого авторы воспользовались мышиной моделью рака печени для того, чтобы проверить, что произойдет, если раковые стволовые клетки перестанут быть стволовыми. Для этого они создали животных с предрасположенность к раку печени, но не имеющих гена stat3. Рак печени развился только у 1 из 40 таких животных, в то время как у мышей с нормальным геном stat3 частота встречаемости рака печени составила 70%.
В настоящее время авторы тестируют эффективность экспериментального препарата, блокирующего активность белка stat3, на животных с нормальным геном stat3 и неактивным TGF-beta-опосредованным механизмом. Они рассчитывают получить положительные результаты и утверждают, что существует еще целый ряд белков, избирательно активных в раковых стволовых клетках и, таким образом, являющихся потенциальными терапевтическими мишенями.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily
12.02.2008