Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • bio-mol-tekst-2021
  • vsh25
  • Vitacoin

Эффективность сенолитиков

Неинвазивный биомаркер оценит эффективность уничтожения состарившихся клеток

Олег Лищук, N+1

В перспективе его можно будет использовать для проверки эффективности терапии возрастных заболеваний. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Metabolism (Wiley et al., Oxylipin biosynthesis reinforces cellular senescence and allows detection of senolysis).

Репликативное старение клеток, или сенесценция – это состояние, при котором клетки, подвергавшиеся метаболическому стрессу и накопившие необратимые повреждения ДНК и органелл, перестают делиться (в качестве природной защиты от злокачественного перерождения), но в течение длительного времени не подвергаются апоптозу (запрограммированной гибели). Накопление таких клеток приводит к возрастному изнашиванию отдельных органов и всего организма, поскольку для них характерен связанный со старением секреторный фенотип (SASP). Он представляет собой синтез многочисленных биологически активных веществ, связанных с эмбриогенезом, заживлением ран, воспалением и метаболической активностью, которые негативно влияют на окружающую ткань. Большинство таких веществ имеют белковую природу и относительно неплохо изучены, о липидном метаболизме сенесцентных клеток известно значительно меньше.

Кристофер Уайли (Christopher Wiley) из Баковского института исследования старения с коллегами решили разобраться в этом вопросе. Для этого они оценили липидные профили культивированных человеческих фибробластов в состоянии пролиферации (PRO), покоя (QUI) и индуцированного старения (SEN), а также клеток с сенесценцией, связанной с митохондриальной дисфункцией (MiDAS).

Выяснилось, что в состарившихся клетках резко повышен уровень биологически активных оксилипинов и их прекурсоров – 20- и 22-углеродных (например, арахидоновой и адреновой соответственно) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). При этом кислоты с более длинной углеродной цепью и синтезированные из них дигомопростагландины преобладали. Также исследователи обнаружили большое количество других продуктов ПНЖК: различных вариантов простагландинов D2, E2 и F2α, а также лекотриена B4 и родственных ему метаболитов; все они в значительной степени подвергались окислению с образованием оксилипинов. Сильнее всего был повышен уровень малоизученного 1a,1b-дигомо-15-дезокси-Δ12,14-простагландина J2 (dh-15d-PGJ2), нехарактерного для нормальных (не состарившихся) клеток.

dihomo1.jpg

Молекула dh-15d-PGJ2. Рисунки из статьи Wiley et al.

Анализ транскриптома методом количественной ПЦР показал соответствующее увеличение экспрессии генов синтеза простагландинов (PTGS2, PTGDS, PTGES и TBXAS, но не PTGIS) и лейкотриенов (ALOX5, ALOX15, ALOX5AP, LTC4S и, в меньшей степени, LTA4H).

Схожую картину пронаблюдали in vivo у генноинженерных мышей с клеточным старением, индуцированным доксорубицином.

Поскольку dh-15d-PGJ2 специфично накапливается в сенесцентных клетках и практически не секретируется ими, исследователи предположили, что он может служить маркером гибели этих клеток (сенолиза). Чтобы проверить эту гипотезу, в питательную среду различных типов состарившихся клеток (SEN, MiDAS и других) добавляли сенолитический препарат ABT-263 и через сутки, после гибели примерно 90 процентов клеток, наблюдали в среде значительное количество искомого вещества. В схожем эксперименте с нормальными клетками (QUI) подобного не происходило.

Перейдя к исследованию in vivo, авторы работы вводили мышам доксорубицин и давали сенесцентным клеткам накапливаться в их организме в течение шести недель. После этого животным назначали ABT-263 и наблюдали значимое (р<0,01) повышение концентрации dh-15d-PGJ2 в их плазме крови и моче. В группах, где мышам вводили либо нейтральный фосфатно-солевой раствор (PBS), либо только доксорубицин, либо только ABT-263, уровни изучаемого вещества в биологических жидкостях практически не изменялись. Это подтвердило специфичность dh-15d-PGJ2 как маркера сенолиза, который потенциально может применяться для неинвазивного контроля лечения, направленного на очистку организма от состарившихся клеток.

Исследователи также уточнили биологическую роль dh-15d-PGJ2 как сигнальной молекулы. Подавление его синтеза позволило клеткам избежать старения, продолжить размножаться и значительно снизить секрецию медиаторов воспаления. Добавление этого вещества в нормальные клетки, напротив, индуцировало их сенесценцию путем активации сигнального пути онкогена RAS.

dihomo2.jpg

Биологическая и диагностическая роль dh-15d-PGJ2.

Несмотря на то, что неизбежность старения многоклеточных организмов, в том числе человека, подтверждена статистически и математическим моделированием, над его замедлением и потенциальным предотвращением работают множество научных лабораторий. В экспериментах на животных очистить организм от состарившихся клеток и продлить жизнь удавалось разнообразными методами. Среди них подавление биогенеза митохондрий назначением рапамицина; восстановление митохондриальных белков-шаперонов метолазоном; нормализация метаболизма митохондрий никотинамидрибозидом; временная активация факторов, преобразующих зрелые клетки в стволовые; стимуляция апоптоза блокированием действия фактора транскрипции FOXO4 на противоопухолевый белок р53 и другие. Помимо воздействия на сенесцентные клетки, эксперименты по замедлению старения организма включают пересадку яичников и переливание крови молодых животных, строгое ограничение калорийности пищи, удлинение теломер теломеразами и манипуляции со стволовыми клетками.

Недавнее исследование эпигенетических «часов» выявило интересный факт: оказалось, что эмбрионы сразу после зачатия молодеют, а стареть начинают примерно на 10-й день после оплодотворения.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru


Читать статьи по темам:

геропротекторы омоложение продление жизни биомаркеры Версия для печати
Ошибка в тексте?
Выдели ее и нажми ctrl + enter
назад

Читать также:

На собаках испытывают потенциальный геропротектор

Как полагает основатель Dog Aging Project, рапамицин может продлить жизнь собак на 25%. В настоящее время открыт набор животных для проведения испытаний II фазы.

читать

Вышли на овертайм

Что, если старость – болезнь и с ней можно бороться? Подробный разбор передовых исследований показывает, что такая гипотеза недалека от истины.

читать

Четыре метода, которыми можно вылечить старость

Как врачи смогут продлить нашу жизнь и отсрочить приход старости, рассказывает специалист в области геронтологии Алексей Москалев.

читать

Метформин против старения: новые данные

Метформин – наиболее широко используемый во всем мире антидиабетический препарат, – замедляет процесс старения и увеличивает продолжительность жизни нематод.

читать

«Антивозрастные» гормоны ускоряют старение

Наш организм, по-видимому, поступает не так уж глупо, понижая с возрастом уровень ростовых гормонов, антивозрастные свойства которых оказались, по-видимому, сильно преувеличенными.

читать