Как попасть мимо мишени рапамицина?
Исследователи Джослинского центра изучения диабета, работающие под руководством профессора Кейт Блэкуэлл (T. Keith Blackwell), идентифицировали ключевой механизм действия протеинкиназы TOR (мишень рапамицина), являющейся критическим регулятором клеточного роста, играющим важную роль в процессе старения и развитии ряда заболеваний. Это открытие не только проливает свет на физиологию старения, но и может привести к появлению новых методов увеличения продолжительности жизни и лечения таких возрастных болезней, таких как рак, диабет 2 типа и нейродегенерация.
В течение последнего десятилетия результаты нескольких работ продемонстрировали, что ингибирование активности TOR, стимулирующей рост клеток посредством регуляции синтеза белков, увеличивает продолжительность жизни представителей разных видов, в том числе мух-дрозофил и мышей. Последующие исследования посвящены детальной расшифровке механизмов, лежащих в основе этого эффекта.
Активность TOR, необходимая для развития организма на ранних этапах жизни и способная вызывать ассоциированное с возрастом ухудшение состояния организма на ее поздних этапах, вовлечена в патогенез ряда хронических заболеваний, в том числе диабета, болезней сердечно-сосудистой системы, рака и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При диабете активность TOR оказывает двоякое действие.
В своей последней работе авторы установили, что TOR оказывает непосредственное действие на два важных белка-регулятора: SKN-1 и DAF-16. Эти белки управляют активностью генов, защищающих организм от метаболического и протеотоксического стресса (результата накопления и агрегации в клетке несвернутых белков), а также от стрессов, обусловленных воздействием факторов внешней среды.
Протеинкиназа TOR вовлечена в работу двух сигнальных механизмов, опосредуемые молекулярными комплексами TORC1 и TORC2. Оказалось, что подавление активности TOR (в частности комплекса TOR1) с помощью генетического вмешательства, а также при использовании знаменитого ингредиента красного вина ресвератрола, являющегося естественным ингибитором TOR, мобилизует SKN-1 и DAF-16, что ведет к активации защитных генов, повышая тем самым устойчивость к стрессу и увеличивая продолжительность жизни. Эти данные получены в экспериментах на круглых червях C.elegans, но активация защитных генов наблюдается и в организме мышей. Однако, по словам авторов, ингибирование киназы TOR может иметь серьезные нежелательные побочные эффекты, так как этот фермент играет важную роль в основных физиологических процесса роста и деления клеток. Поэтому целесообразным является поиск способов избирательно воздействовать на сигнальный механизм, опосредуемый комплексом 1, или непосредственно на гены SKN-1 или DAF-16, полностью минуя этап ингибирования TOR.
Статья Stacey Robida-Stubbs et al. TOR Signaling and Rapamycin Influence Longevity by Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO опубликована в журнале Cell Metabolism.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily:
Important Mechanism That Affects the Aging Process Identified.
02.05.2012