Кровь, эпигенетика и старение
Гемопоэтические стволовые клетки дают начало всем клеткам крови, в том числе эритроцитам, тромбоцитам и разнообразным клеткам иммунной системы. В преклонном возрасте как у 80-летних людей, так и у 2-летних мышей система кроветворения начинает давать сбои. Это проявляется в виде ослабления иммунитета из-за уменьшения количества Т- и В-лимфоцитов и развития анемии из-за снижения содержания эритроцитов в крови. Более того, в преклонном возрасте повышается риск возникновения онкологических заболеваний системы кроветворения.
Исследователи медицинской школы Гарвардского университета решили проверить, существует ли универсальный дефект эпигенома кроветворных клеток, передаваемый ими клеткам-предшественникам и дифференцированным клетам крови и вызывающий перечисленные выше проблемы.
Эпигеном представляет собой систему молекул, посредством физических и химических взаимодействий с ДНК активирующих или блокирующих определенные гены различных клеток организма на разных стадиях его развития. Они обеспечивают переход организма из одного этапа развития в другой (например, из детского возраста в период полового созревания), а также определяют отличия клеток одного организма между собой (например, эритроцитов от тромбоцитов).
По словам одного из руководителей исследования доцента Деррика Росси (Derrick Rossi), оказалось, что в целом эпигеном гемопоэтических стволовых клеток отличается высокой стабильностью. Однако по мере старения в нем происходят определенные изменения, оказывающие выраженное влияние на функции клеток, изменяя их способность дифференцироваться в определенные типы клеток крови.
К таким выводам авторы пришли в результате изучения образцов кроветворных клеток молодых и старых мышей с помощью разработанного специалистами Гарвардского университета высокопроизводительного метода глубокого секвенирования эпигенома. Они также проанализировали способность этих клеток восстанавливать кроветворение путем их введения животным, кроветворная система которых была предварительно уничтожена радиоактивным облучением. Часть образцов подвергали дополнительным стрессовым факторам, таким как необходимость чрезвычайно активного деления из-за малого количества трансплантированных клеток.
Идентификация эпигенетических изменений позволила ученым определить гены, вовлеченные в возрастные изменения кроветворных клеток. Оказалось, что эти гены преимущественно ответственны за развитие дифференцированных клеток крови и не экспрессированы в гемопоэтических клетках. Более того, полученные данные свидетельствуют о том, что выявленные изменения эпигенома проявляются снижением способности стволовых клеток давать начало клеткам иммунной системы и повышением их склонности к дифференцировке в клетки, вовлеченные в развитие злокачественных заболеваний, поражающих костный мозг преимущественно в преклонном возрасте.
В этот процесс вовлечен особый эпигенетический регулятор, известный как поликомб-репрессивный комплекс-2 (PRC2), модифицирующий упаковывающие ДНК белки – гистоны – таким образом, что формируется своего рода переключатель, находящийся в «выключенном» состоянии в гемопоэтических стволовых клетках, но активизирующийся в промежуточных клетках, формирующих клетки крови определенных типов.
Оказалось, что с возрастом эта мобильная эпигенетическая модификация замещается метильными остатками, которые необратимо взаимодействуют с ДНК, полностью блокируя этот молекулярный переключатель.
Однако, в отличие от генетических мутаций, даже самые стабильные эпигенетические изменения поддаются корректировке. Так, например, при миелодиспластическом синдроме – одном из классических возрастных заболеваний преклонного возраста – часть пациентов реагирует на терапию гипометилирующими агентами, удаляющими метильные группы с ДНК, что восстанавливает нормальные функционирование гемопоэтических клеток.
По словам авторов, понимание основополагающих биологических механизмов, управляющих жизнедеятельностью гемопоэтических стволовых клеток в процессе старения, позволит ученым более детально разобраться не только в основах процесса старения, но и в механизмах развития заболеваний системы кроветворения, а подобные знания бесценны при разработке новых подходов к их лечению.
Статья Isabel Beerman et al. Proliferation-Dependent Alterations of the DNA Methylation Landscape Underlie Hematopoietic Stem Cell Aging опубликована в журнале Cell Stem Cell.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical School: Ills of Aging Blood.
20.02.2013