Подписаться на новости
  • Сенатор
  • ООО "Ай Вао"
  • TechWeek
  • Биомолтекст2020
  • vsh25

Нервные механизмы старения и угасания познавательных способностей

За последнее столетие успехи в лечении заболеваний молодого и среднего возраста способствовали значительному увеличению продолжительность жизни людей. Одной из основных проблем со здоровьем, с которыми сталкивается стареющее поколение, является угасание познавательной функции, преимущественно вызываемое болезнью Альцгеймера, диагностируемой более чем у 50% жителей США в возрасте старше 85 лет. По мере роста средней продолжительности жизни человека эта пугающая цифра может только расти, что указывает на существование острой необходимости изучения механизмов ухудшения познавательных способностей стареющих людей. Основным фактором риска развития болезни Альцгеймера и старческого слабоумия является возраст как таковой, поэтому механизмы, лежащие в основе этих процессов, необходимо рассматривать в контексте молекулярной биологии процесса старения.

К счастью, в течение последних 15 лет ученые достигли немалых успехов в изучении молекулярных механизмов старения. Наиболее значимым достижением является идентификация с помощью методов функционального генетического анализа сигнальных механизмов, являющихся основными регуляторами старения и продолжительности жизни. Эти механизмы сохранились в ходе эволюции у широкого спектра организмов, в том числе у дрожжей, нематод, мух-дрозофил и млекопитающих. Изучение перечисленных модельных систем свидетельствует о том, что скорость старения не является строго постоянной величиной, а изменяется под действием различных факторов (табл. 1). Результаты недавних работ показали, что нарушение работы фундаментальных механизмов старения может быть одной из причин развития нейродегенеративных заболеваний.

Таблица 1. Сигнальные механизмы, влияющие на старение модельных организмов и мозга млекопитающих.

Механизм

Влияние на старение модельных организмов

Влияние на старение мозга млекопитающих

Сигнальный механизм, опосредуемый инсулином/IGF-1

Снижение активности повышает устойчивость к стрессу и увеличивает продолжительность жизни

Снижение активности снижает вероятность развития болезни Альцгеймера; парадоксально, но повышение активности этого сигнального механизма может оказывать нейропротективное действие

TOR-опосредуемый сигнальный механизм

Снижение активности увеличивает продолжительность жизни, стимулирует аутофагию и подавляет трансляцию белков

Оптимизация аутофагии и стабилизация белкового гомеостаза может подавлять накопление токсичных белковых аггрегатов при нейродегенеративных заболеваниях

Митохондриальные функции

Тяжелые нарушения работы митохондрий уменьшают продолжительность жизни, тогда как умеренное снижение их активности может увеличивать ее

Прогрессивное снижение функциональной активности митохондрий по мере старения способствует ухудшению состояния организма и развитию патологий. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что умеренное снижение активности митохондрий может запускать механизмы, оказывающие благотворное влияние на организм

Сиртуины

В зависимости от обстоятельств могут увеличивать или уменьшать продолжительность жизни

В зависимости от обстоятельств могут оказывать нейропротективное или губительное действие на нейроны

Низкокалорийная диета

Оптимальная низкокалорийная диета увеличивает продолжительность жизни

Способствует сохранению познавательных функций стареющего организма

IGF-1 (insulin-like growth factor 1) – инсулиноподобный фактор роста-1;
TOR (target of rapamycin) – мишень рапамицина.

Два важных технических достижения предоставили человеку новые возможности изучения биологических аспектов старения мозга. Появление микрочипов сделало возможным глобальный анализ экспрессии генов в клетках человека и модельных организмов, результатом чего стала идентификация сигнальных механизмов, сохранившихся в ходе эволюции. В то же время усовершенствование методов функциональной визуализации предоставило специалистам беспрецедентную возможность изучения функционирования работы познавательных механизмов мозга пожилых людей. Для получения более полного представления о процессах старения мозга человека и организма в целом ученым предстоит решить сложную задачу интеграции этих двух уровней анализа.

Растущее понимание основных молекулярных механизмов старения мозга и роли мозга в процессах старения всего организма постепенно приближает нас к появлению методов лечения и профилактики возрастного ухудшения познавательных способностей и болезни Альцгеймера.

Траектория старения мозга

Старение человека сопровождается структурными и нейрофизиологическими изменениями мозга и снижением когнитивных функций разной степени. Методы функциональной визуализации предоставили беспрецедентную возможность наблюдения за нервной активностью мозга и ее изменениями в процессе старения (рис. 1).


Рисунок 1. Нарушения функциональной активности мозга в процессе старения

Функциональная визуализация процессов активации мозга во время выполнения задания демонстрирует изменения профиля активации стареющего мозга.
а,
вверху:
На изображении видна одновременная активация медиальной зоны префронтальной коры, коры задней части поясной извилины и боковой части теменной коры у молодых людей и снижение выраженности этой совместной активации в стареющем мозге;
внизу:
Гипотетическое взаимодействие этих участков коры, возможно, обеспечивает координацию их работы у молодых людей, тогда как снижение выраженности этих взаимодействий может быть причиной наблюдаемых нарушений в деятельности стареющего мозга.
b:
На изображениях, полученных с помощью позитрон-эмиссионной томографии, видно, что у молодых людей, выполняющих задание на запоминание, происходит активация зоны правого полушария мозга. У пожилых людей, демонстрирующих плохие результаты при выполнении этого теста, также происходит активация зоны правого полушария, тогда как у хорошо справляющихся с тестом пожилых людей активируются участки обоих полушарий. Судя по всему, в данном случае наблюдается вовлечение дополнительных зон, компенсирующее возрастное угасание функций участков мозга, обеспечивающих формирование воспоминаний. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что для процесса нормального старения характерны серьезные нарушениях биологических механизмов, управляющих работой мозга.

Возможно, одной из причин появления этих нарушений являются повреждения миелинизированных волокон, соединяющих нейроны различных участков коры мозга. Несмотря на минимальную потерю нейронов коркового слоя в процессе нормального старения мозга, проводимость и целостность структур мозга нарушаются из-за изменений физиологии синапсов. Кроме того, изучение экспрессии генов в клетках мозга стареющих мышей, крыс, обезьян и человека выявило значительные изменения экспрессии генов, кодирующих синаптические медиаторы. В префронтальной коре человека и макак резус с возрастом происходит выраженное подавление активности многих генов, белковые продукты которых ингибируют передачу нервных импульсов, опосредованную гамма-аминомасляной кислотой (γ-aminobutyric acid, GABA), что, возможно, нарушает равновесие между ингибирующими и возбуждающими нервными импульсами. Это может повышать нервную активность в префронтальной коре мозга стареющих индивидуумов. Вначале этот механизм играет компенсаторную роль, однако со временем вызывает предрасположенность человека к эксайтотоксичности и развитию нейродегенеративных изменений.

Эксайтотоксичность (англ. to excite – возбуждать, активировать) – патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать синаптические рецепторы, чувствительные к глутамату. При этом излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов, разрушающих цитозольные структуры и приводит к запуску апоптоза клетки.

Очень важно выяснить, существует ли четкая грань между этими функциональными изменениями, развивающимися практически у каждого стареющего индивидуума, и патологическими процессами, лежащими в основе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Данные, полученные с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии, свидетельствуют о том, что для нормального и патологического старения мозга характерны различные изменения активности гиппокампа и определенных регионов коры мозга. При нормальном старении происходит снижение метаболической активности основания гиппокампа и зубчатой извилины, тогда как ранним индикатором болезни Альцгеймера является снижение активности энторинальной области коры мозга. На тканевом уровне отличительными признаками развития болезни Альцгеймера является гибель нейронов, начинающаяся в энторинальной области коры и гиппокампе, а также уменьшение объема височных долей. Однако другие признаки болезни Альцгеймера (такие как утрата синапсов, амилоидные бляшки и нейрофибриллярные тяжи) часто выявляются у здоровых пожилых людей, не страдающих от ухудшения познавательных функций. Прояснить взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и нормальным старением мозга может только изучение механистических основ процесса старения на модельных организмах.

Сохранившиеся в ходе эволюции механизмы старения мозга

Полногеномный анализ изменений экспрессии генов нематод Caenorhabditis elegans, а также мозга мух-дрозофил (Drosophila melanogaster), мышей, крыс, шимпанзе и человека выявил несколько сохранившихся в ходе эволюции функциональных категорий генов, экспрессия которых изменяется по мере старения организма (табл. 2). Результаты большинства исследований такого класса свидетельствуют о возрастном снижении активности митохондрий. Кроме того, наиболее выраженное снижение экспрессии генов, вовлеченных в митохондриальный метаболизм энергии, наблюдается у людей, страдающих от ухудшения познавательной функции и болезни Альцгеймера. Еще одной универсальной характеристикой старения является повышение экспрессии генов, участвующих в формировании стресс-реакций. Возможно, мозг использует сохранившиеся в ходе эволюции механизмы устойчивости к стрессу для защиты от патологических изменений, вызывающих дегенерацию нейронов.

Таблица 2. Сохранившиеся в ходе эволюции модели изменений экспрессии генов в клетках стареющего мозга

Категория генов

Человек (мозг)

Макаки резус (мозг)

Крысы (мозг)

Мыши (мозг)

Мухи-дрозофилы (организм)

Нематоды (организм)

Стресс-реакции

>

>

>

>

>

>

Митохондрии

<

<

<

< >

<

<

Нервная пластичность/функции синапсов

<

<

<

<

Активность ингибирующих промежуточных нейронов

<

<

Убиквитин-протеасомный механизм

<

<

<

Иммунные/воспалительные реакции

>

>

>

>

Гомеостаз ионов металлов

>

>

Белки, ассоциированные с миелином

>

>

Глиальные гены

>

>

> – экспрессия гена повышается по мере старения организма;
< – экспрессия гена снижается по мере старения организма;
— – экспрессия гена не изменяется.

Некоторые категории генов, в том числе участвующие в формировании стресс-реакций и обеспечении функционирования митохондрий, демонстрируют сохранившиеся в ходе эволюции профили возрастных изменений экспрессии генов. В то же время экспрессия других генов, в том числе обеспечивающих функционирование ингибирующих промежуточных нейронов, изменяется только у стареющих млекопитающих. В мозге стареющих мышей экспрессия части митохондриальных генов повышается, а остальных – снижается.

Несмотря на доказанную эволюционную сохранность ряда механизмов старения и профилей генной экспрессии, недавно проведенное непосредственное сравнение изменений экспрессии генов, происходящих по мере старения в мозге у мышей, макак резус и человека, выявило значительные эволюционные расхождения в изменениях экспрессии более чем 150 генов. Экспрессия значительной части генов, управляющих процессами старения (в основном обеспечивающих функционирование нейронов), повышается в мозге стареющих мышей, но снижается в мозге пожилых людей. Согласно результатам подсчета нейронов в коре стареющего мозга человека с помощью биохимических и стереологических методов, эти вариации профилей экспрессии генов не имеют отношения к характеру и скорости гибели нейронов. (Стереология – анализ трехмерных объектов на основании их изображений, обычно меньшей размерности – плоских, одномерных, точечных).

В любом случае, при работе с животными моделями необходимо учитывать видовые особенности изменений экспрессии генов, так как они могут являться определяющими факторами в развитии нейродегенеративных заболеваний.

Нарушения работы митохондрий

Результаты анализа экспрессии генов свидетельствуют о том, что сниженная экспрессия митохондриальных генов является хорошо сохранившимся в ходе эволюции признаком старения организмов. Судя по всему, эффективность функционирования митохондрий оказывает выраженное влияние на процесс старения всех протестированных организмов и, в зависимости от условий, может как положительно, так и отрицательно сказываться на продолжительности их жизни.

Логично предположить, что снижение эффективности функционирования митохондрий отрицательно влияет на здоровье организма и уменьшает продолжительность его жизни. И действительно, результаты ряда экспериментов на беспозвоночных и млекопитающих свидетельствуют о справедливости этого утверждения. Различные методы стимуляции митохондриальных функций, напротив, способствуют увеличению продолжительности жизни. Механизмы, продлевающие жизнь модельных организмов, изучены мало, однако, согласно наиболее убедительной гипотезе, повышение эффективности работы цепи переноса электронов снижает синтез и высвобождение активных форм кислорода (АФК), повреждающих компоненты клеток и, таким образом, ускоряющих процессы старения.

Нарушения функционирования митохондрий оказывают особенно выраженное влияние на мозг и мышечную ткань. Мутации митохондриальной ДНК вызывают наследственные энцефаломиопатии человека, характеризующиеся различными нарушениями работы мозга и мышц, выраженность и возраст проявления которых зависит от количества в клетке патологически измененных митохондрий. Есть все основания утверждать, что нормальное угасание митохондриальных функций может способствовать возрастному снижению эффективности работы нейронов и миоцитов. В мозге человека угасание митохондриальных функций может оказывать наиболее выраженное влияние на популяции нейронов, отличающиеся большими биоэнергетическими потребностями, такие как большие пирамидальные нейроны, гибнущие при болезни Альцгеймера. Таким образом, снижение функциональности митохондрий может способствовать старению мозга и повышать вероятность развития возрастных патологий.

Парадоксально, но в определенных условиях снижение митохондриальных функций увеличивает продолжительность жизни. Впервые этот феномен открыт на нематодах с мутацией гена clk-1, белковый продукт которого участвует в синтезе убиквитина, играющего важную роль в митохондриальном дыхании. Для таких мутантов характерна сниженная скорость митохондриального дыхания, проявляющаяся замедлением их развития, снижением активности и увеличением продолжительности жизни. Скрининг, проведенный с помощью метода РНК-интерференции, показал, что снижение активности многих генов, обеспечивающих эффективную работу цепи переноса электронов, может увеличивать продолжительность жизни. Для этого эффекта характерна выраженная дозозависимость. Умеренное снижение эффективности работы цепи переноса электронов увеличивает продолжительности жизни, тогда как сильное снижение – уменьшает ее. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что такое увеличение продолжительности жизни может быть результатом запуска ядерной транскрипционной реакции на митохондриальные дефекты, получившей название ретроградная реакция. Запуск этой реакции приводит к активации генов, обеспечивающих устойчивость к окислительному стрессу и детоксикацию ксенобиотиков.

Избирательное подавление экспрессии компонентов цепи переноса электронов в нейронах увеличивает продолжительность жизни взрослых мух-дрозофил. Мыши-мутанты, гетерозиготные по гену Coq7 (мышиному ортологу гена clk-1), отличаются долголетием, что свидетельствует о большой вероятности распространения этой закономерности на и млекопитающих. Более того, трансгенные мыши, для которых характерна сниженная активность цитохром-С-оксидазного комплекса (компонента цепи переноса электронов), также отличаются большой продолжительностью жизни и повышенной устойчивостью нейронов мозга к эксайтотоксичности. Лежащие в основе этого феномена механизмы неясны, однако одним из возможных объяснений является то, что при умеренном повышении концентрации АФК выступают в роли сигнальных молекул, запускающих механизмы выживания клеток и, соответственно, способствующих увеличению продолжительности жизни.

Описанный феномен указывает на возможность того, что изначально снижение экспрессии митохондриальных генов, наблюдаемое в клетках стареющего мозга, может быть частью активного компенсаторного механизма повышения устойчивости к стрессу. Такая компенсаторная реакция может быть эффективной в отношении кратковременного стресса. Однако ассоциированный со старением хронический стресс может еще больше подавлять активность митохондрий и запускать порочный круг нейродегенерации (рис. 2)


Рисунок 2. Механизмы регуляции старения мозга и организма в целом, сохранившиеся в ходе эволюции
Сокращения:
CR (caloric restriction) – ограничение калорийности диеты
TOR – TOR-опосредованный сигнальный механизм
ROS (reactive oxygen species) – АФК, активные формы кислорода
Ub – убиквитин
IIS (insulin/IGF-1 signalling pathway) – cигнальный механизм, опосредуемый инсулином/инсулиноподобным фактором роста-1

Окислительный стресс и эпигенетические изменения

Множество данных свидетельствуют в пользу того, что накопление окислительных повреждений является сохранившимся в ходе эволюции центральным механизмом ассоциированного с возрастом угасания функций организма. Изучение изменений экспрессии генов, ассоциированных со старением нематод и мух-дрозофил, а также мозга мышей, крыс, шимпанзе и человека продемонстрировало выраженное повышение экспрессии генов, ответственных за формирование реакции на окислительный стресс. Употребление пищевых антиоксидантов способно предотвращать развитие возрастных изменений экспрессии генов в клетках мозга мышей, а также способствует снижению степени ухудшения познавательной функции и предотвращает окислительное повреждение клеток мозга крыс.

В стареющем человеческом мозге окислительные повреждения специфичных промоторов приводят к блокированию работы ряда генов. Существует предположение, что невосстанавливающиеся постмитотические клетки, такие как нейроны, реагируют на неисправленные повреждения ДНК не вступлением в апоптоз, а запуском эпигенетических механизмов подавления активности поврежденного региона генома.

Результаты недавно проведенного исследования продемонстрировали важную роль изменений эпигенетического статуса в управлении экспрессией генов, обеспечивающих пластичность мозговых синапсов и память. Авторы работы использовали мышиную модель, в которой искусственно индуцируемая экспрессия гена р25, кодирующего регулятор циклин-зависимой киназы-5 (CDK5), вызывала дегенерацию нейронов. Временная экспрессия этого гена вызывала нейродегенерацию определенной степени, утрату части синапсов в гиппокампе и ухудшение памяти. Воздействие определенных внешних стимулов, также как введение фармакологической формы ингибитора гистоновой деацетилазы, повышало пластичность синапсов и способствовало восстановлению воспоминаний. Эти данные свидетельствуют о важной роли эпигенетических изменений в механизмах потери памяти, ассоциированной с нейродегенеративными процессами. Кроме того, они указывают на существование различий между механизмами потери способности к запоминанию и механизмами утраты возможности извлекать сохраненную в памяти информацию. Учитывая то, что старение человеческого мозга сопровождается нарушениями памяти и снижением активности синапсов, но не утратой значительного количества нейронов, возможно, в основе возрастных нарушений памяти лежит как раз утрата способности к вспоминанию. Если это так, то существует надежда, что изменяющие эпигенетический статус фармакологические вмешательства со временем можно будет использовать для улучшения симптомов снижения познавательной функции, ассоциированного со старением и нейродегенеративными заболеваниями.

Аутофагия и белковый обмен

Работы с использованием модельных организмов показали, что аутофагия (деградация отработанных компонентов клетки в лизосомах с последующим использованием полученных фрагментов в качестве строительного материала) является критическим регулятором процесса старения. Активация аутофагии оказалась необходимым условием для увеличения продолжительности жизни нематод в условиях подавления активности сигнального механизма, опосредуемого инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1), и низкокалорийной диеты. Активации аутофагии в нейронах мух-дрозофил достаточно для увеличения продолжительности жизни этих насекомых, тогда как подавление аутофагии вызывает нейродегенерацию и преждевременную гибель дрозофил. Аналогичный эффект оказывает и подавление аутофагии в нейронах мышей. У трансгенных дрозофил и мышей, клетки которых не способны к аутофагии, нейродегенерация сопровождается накоплением аггрегатов убиквитинированных белков, что напоминает симптомы, наблюдаемые в мозге людей с болезнями Гентингтона и Альцгеймера. Экспрессия гена BECN1, а также ряда других ключевых генов, регулирующих работу механизма аутофагии, снижается в нейронах стареющего человеческого мозга, что, возможно, повышает их восприимчивость к токсическому действию белковых аггрегатов.

Сигнальный механизм, опосредуемый киназой TOR, является центральным регулятором белкового гомеостаза, действующим посредством подавления аутофагии и трансляции иРНК. Снижение активности работы этого механизма продлевает жизнь дрожжам, нематодам и мухам-дрозофилам. Более того, ингибитор TOR рапамицин продлевает жизнь мышам даже в тех случаях, когда его прием начат на поздних этапах жизни. Рапамицин, посредством активации аутофагии, подавляет формирование патологических белковых аггрегатов и замедляет прогрессию нейродегенеративных заболеваний у модельных организмов. Таким образом, модулирование опосредуемого TOR сигнального механизма является потенциальным подходом к лечению нейродегенеративных заболеваний.

Накопление аггрегатов убиквитинированных белков может сопровождать нормальное старение человеческого мозга и обычно достигает патологических уровней при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и таупатии. Изучение мышиной модели с хронически сниженной активностью протеасом в клетках мозга выявило в мозге таких животных повышенные концентрации нескольких белков, экспрессия части из которых нарушена в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Более того, у таких мышей наблюдались нарушения пространственной памяти, что подтверждает потенциальную роль нарушений работы протеасом в ухудшении познавательных функций, ассоциированном с болезнью Альцгеймера. Аггрегаты убиквитинированных белков практически не встречаются в других стареющих тканях, что может быть объяснением необычного долголетия постмитотических нейронов, сохраняющих метаболически активный статус в течение всей жизни человека.

Сигнальный механизм, опосредуемый инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1

Снижение активности опосредуемого инсулином и IGF-1 метаболического пути является сохранившимся в ходе эволюции механизмом, увеличивающим продолжительность жизни нематод, мух-дрозофил и млекопитающих. Полиморфизмы генов, кодирующих два компонента этого механизма (рецептор к IGF-1 и фактор транскрипции FOXO3) ассоциированы с долголетием и здоровым старением человека. Необходимо отметить также то, что для продления жизни некоторым модельным организмам достаточно избирательно снизить активность этого механизма в клетках нервной системы.

У млекопитающих инсулин и IGF-1 обладают нейротрофическим действием и предотвращают апоптотическую гибель нейронов. Они также улучшают способности человека и ряда животных моделей к обучению и запоминанию. В то же время, подавления опосредуемого инсулином и IGF-1 сигнального механизма в нейронах достаточно для того, чтобы увеличить продолжительность жизни мышей. Это указывает на двойственность эффектов, оказываемых этими двумя факторами. И действительно, ингибирование рассматриваемого сигнального механизма в клетках нематод в определенных условиях подавляет накопление бета-амилоидных бляшек и гибель клеток. А нокаутирование генов рецептора к IGF-1 или субстрата инсулинового рецептора Irs2 снижает выраженность ухудшения познавательных функций и нейродегенерации, а также предотвращает преждевременную гибель мышей с моделью болезни Альцгеймера. Для пациентов с болезнью Альцгеймера характерна сниженная экспрессия компонентов опосредуемого инсулином и IGF-1 сигнального механизма, однако неясно, является ли это проявлением активной нейропротективной реакции либо вторичным проявлением процесса нейродегенерации.

Низкокалорийная диета и сиртуины

Низкокалорийная диета – сбалансированное снижение питательности рациона, не приводящее к истощению организма, – единственное известное человеку вмешательство, стабильно вызывающее увеличение продолжительности жизни многих видов, в том числе приматов (продемонстрировано на макаках резус). Низкокалорийная диета оказывает благотворное влияние на функционирование мозга и снижает риск развития его возрастных патологий. Она предотвращает возрастные изменения экспрессии многих генов в мозге мышей, снижает выраженность возрастной атрофии мозга у макак резус и оказывает выраженное положительное влияние на возрастные нарушения способности к обучению и запоминанию у грызунов и человека. Трехмесячного соблюдения низкокалорийной диеты было достаточно для улучшения вербальной памяти здоровых пожилых людей примерно на 20%. Есть данные, согласно которым низкокалорийная диета формирует устойчивость к болезни Альцгеймера. В пользу этого свидетельствует тот факт, что она уменьшает накопления бета-амилоида и улучшает обучаемость и память мышей с моделированным заболеванием.

Молекулярные основы положительных эффектов низкокалорийной диеты начали проясняться совсем недавно. Одним из первых вовлеченным в реакцию организма на низкокалорийную диету был признан ген дрожжей, кодирующий НАД+-зависимую деацетилазу SIR2. Аналогичная роль гомологов этого гена (сиртуинов) была продемонстрирована немного позже в работах с мухами-дрозофилами и млекопитающими. Однако характер влияния сиртуинов зависит от множества факторов. Например, в мышиных моделях нейродегенеративных заболеваний повышение активности SIRT1 предотвращает дегенерацию поврежденных аксонов и возрастную дегенерацию клеток мозга. Однако то, что для отличающихся короткой продолжительностью жизни трансгенных мышей, не имеющих функционального гена Sirt1, характерны низкие уровни окислительного стресса и более эффективная работа нейропротективных механизмов в стареющем мозге, говорит о способности SIRT1 оказывать определенное отрицательное влияние на состояние мозга. Учитывая эту противоречивость вызываемых сиртуинами эффектов, будущие исследования необходимо посвятить детальному изучению механизмов действия сиртуинов и их терапевтического потенциала в лечении нейродегенеративных заболеваний.

Потенциальная роль мозга в регуляции старения организма

В последнее время появляется все больше доказательств того, что мозг является центральным регулятором старения, координирующим физиологические изменения всех тканей организма. Ряд мутаций, нарушающих работу чувствительных нейронов, увеличивает продолжительность жизни нематод. Более того, удаление определенных нейронов может продлевать жизнь не только нематодам, но и мухам-дрозофилам. Показательным примером центральной регуляторной функции нервной системы является способность пары специфичных нейронов C.elegans (ASI-нейронов) изменять продолжительность жизни нематод в условиях низкокалорийной диеты. ASI-нейроны управляют обменом энергии C.elegans, что делает их своего рода аналогом гипоталамуса млекопитающих.

Гипоталамус – это регион мозга, регулирующий обмен веществ и потребление энергии, а также координирующий протекающие в организме физиологические процессы посредством гормональных сигналов. Подавление действия гормонов гипоталамо-гипофизарной оси увеличивает продолжительность жизни мышей. Более того, гиперэкспрессии разобщающего белка митохондрий UCP2 в специфичных клетках гипоталамуса грызунов достаточно для увеличения продолжительности их жизни. Эти данные свидетельствуют о важной роли гормонов гипоталамуса в управлении процессами старения организма.

Механизмы, запускаемые продуцируемыми гипоталамусом гормонами, могут играть определенную роль в возрастном ухудшении познавательной функции. Одним из компонентов механизма, используемого гипоталамусом для координирования стресс-реакций, является регуляция синтеза глюкокортикоидных гормонах в надпочечниках. Глюкокортикоиды непосредственно воздействуют на другой регион мозга – гиппокамп, – который в ответ, по принципу отрицательной обратной связи, подавляет гипоталамическую стимуляцию высвобождения глюкокортикоидов (рис. 3). Однако избыточный синтез глюкокортикоидов, вызываемый хроническим или острым стрессом, может нарушать функционирование нейронов гиппокампа и повышать вероятность нейродегенерации. Более того, первичная нейродегенерация гиппокампа у пациентов с болезнью Альцгеймера может нарушать осуществляемую гиппокампом и гипоталамусом координацию физиологических процессов в организме. Возможно, существуют и другие, неизвестные на сегодняшний день, гормональный механизмы, обеспечивающие интеграцию функционирования мозга и физиологии организма в целом (на рис. 3 изображены пунктирной линией.)


Рисунок 3. Потенциальная роль мозга в регуляции старения организма

Перспективы

Главным фактором риска нейродегенерации и угасания познавательных функций является старение мозга. Описанные выше сохранившиеся в ходе эволюции механизмы, управляющие старением организма, оказывают влияние на развитии патологических изменений в мозге и процесс ухудшения познавательной функции в животных моделях болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Однако изучить роль этих механизмов в нормальном (возрастном) и патологическом ухудшении познавательных функций можно только путем проведения прицельно действующих клинических вмешательств.

Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что с возрастом ухудшается взаимосвязь между определенными регионами мозга. Причиной этого могут быть изменения экспрессии генов, влияющие на функционирование синапсов, а также целостность и миелинизацию аксонов. На сегодняшний день не ясно, насколько такое функциональное нарушение взаимодействий между регионами мозга ухудшает работу управляемых мозгом физиологических петель обратной связи. Такая утрата целостности взаимосвязей может способствовать развитию возрастных физиологических изменений и обеспечивать предрасположенность человека к ассоциированным с возрастом патологическим изменениям мозга. Изучение описанных гипотетических механизмов в будущем может принести ученым массу ценной информации.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Nature: Nicholas A. Bishop, Tao Lu & Bruce A. Yankner, Neural mechanisms of ageing and cognitive decline.

14.05.2010

назад

Читать также:

Возрастное уменьшение мозга и особенности личности: что первично?

Уменьшение с возрастом объема серого вещества лобной и височной долей мозга более выражено у индивидуумов, склонных к невротическим расстройствам. Что здесь причина, а что – следствие?

читать

«Шапка-невидимка» не даст развиться болезни Альцгеймера?

Микроглия – иммунные клетки нервной системы – уничтожает нейроны в мозге мышей, страдающих болезнью Альцгеймера, под воздействием сигнальных белков, синтезируемых самими нейронами. Осталось только научиться блокировать эти сигналы.

читать

Слипание белков, слабоумие и смерть

Одна из причин болезни двигательных нейронов (бокового амиотрофического склероза), болезней Альцгеймера и Паркинсона и ряда других нейродегенеративных заболеваний – слипание молекул белка в глобулы, разрушающие нейроны.

читать

Болезнь Альцгеймера: я знаю, что я ничего не знаю

Врачи до сих пор полностью не понимают, как развивается болезнь Альцгеймера. Нет единого мнения даже о том, являются ли амилоидные бляшки причиной болезни или ее симптомом. И ни одну методику профилактики болезни Альцгеймера не удалось подтвердить экспериментально…

читать

Причина болезни Альцгеймера – амилодные олигомеры?

Еще одно подтверждение того, что болезнь Альцгеймера вызывают олигомеры бета-амилоида, а не печально известные амилоидные бляшки.

читать

Ранняя диагностика болезни Альцгеймера: подсветить бета-амилоидные бляшки

У лиц, чьи родители имели болезнь Альцгеймера, вероятность обнаружить в головном мозге бета-амилоидные бляшки выше, особенно если заболевание обнаруживалось у матери испытуемого.

читать