Портрет таинственного убийцы
Что такое болезнь Альцгеймера – эпидемия, бремя старости или свойство жизни?
Полина Лосева, «Чердак»
Ее часто называют бичом XXI века. Она неизбежна, неумолима и неизлечима. Но среди множества возрастных и нейродегенеративных заболеваний почему «бичом» стала именно она? «Чердак» решил предоставить слово воображаемым сторонникам трех разных подходов к болезни Альцгеймера – инопланетному антропологу, натуралисту-педанту и суровому эволюционисту – в надежде понять, какое роковое стечение обстоятельств сделало ее нашим врагом номер один и является ли она болезнью в привычном нам понимании.
Причиной деменции может стать целый ряд нейродегенеративных заболеваний. У болезни Альцгеймера огромное количество братьев и сестер, среди них – болезнь Паркинсона, прионные болезни, а также несколько десятков вариантов деменции, паралича и наследственных синдромов. Бывают и уникальные комбинации, например западно-тихоокеанский комплекс (паркинсонизм, деменция и боковой амиотрофический склероз), встречающийся, как видно из названия, только на западном побережье Тихого океана. А недавно обнаружился и детский вариант нейродегенерации – «кивающий синдром» у детей и подростков в Уганде. Тем не менее 60% больных деменцией в мире и неуклонный рост числа жертв – это именно болезнь Альцгеймера, а не ее менее известные «сестры».
Изучив симптомы этой болезни повнимательнее, наш инопланетный антрополог мог бы сострить, что «Альцгеймер» внутри отдельно взятого больного тоже распространяется подобно эпидемии. Сначала заболевают и гибнут клетки мозга, отвечающие за процессы внимания, мышления и памяти. Вслед за этим развиваются три основных симптома болезни: афазия (бессвязная речь), апраксия (утрата простых навыков вроде жестикуляции или чистки зубов) и агнозия (утрата способности распознавать предметы и людей). Человек понемногу теряет контроль над своим телом, и все заканчивается дисфункцией других систем органов: истощением, потерей мышечной массы, сердечной недостаточностью. Начав с мозга, болезнь постепенно захватывает тело целиком.
Да и на молекулярном уровне эпидемиологическая метафора нашего инопланетянина оказалась бы близка к действительности. «Солдат» болезни Альцгеймера – бета-амилоид (Аβ) – это молекулярный комок, который образуется из белков одного типа, когда они раскручиваются, теряя свою изначальную форму, и плотно слипаются друг с другом. Затем комки бета-амилоида заставляют раскручиваться другие белки, и цепная реакция распространяется на остальную ткань мозга. Накапливаясь в межклеточном веществе нервной ткани и стенках сосудов, Аβ образует амилоидные бляшки, которые и являются главной приметой болезни Альцгеймера. Бляшки токсичны для нейронов и разрушают контакты между ними – так начинается нейродегенерация.
Коль скоро всему виной белки, то болезнь может передаваться между организмами. И тому есть свидетельства. В середине прошлого века медики придумали терапию, стимулирующую рост людей: они измельчали гипофиз мертвецов, добывали оттуда гормон роста и вводили пациентам с замедленным ростом. Пациенты в результате подросли, но вот только у многих из них впоследствии обнаружили болезнь Альцгеймера, а недавно ученые подтвердили, что виной тому был бета-амилоид из образцов донорских гормонов.
Едва ли, впрочем, это повод считать болезнь Альцгеймера всерьез заразной, поскольку тесный контакт с мозгом или даже кровью больного в быту практически невозможен. Правда, есть данные о том, что хирурги болеют Альцгеймером чаще других врачей, но на очень маленькой выборке. Есть также наблюдение, что и супруги больных Альцгеймером становятся жертвой этой болезни чаще среднего (в шесть раз!), но это связано скорее со стрессом (провоцирующим старение клеток и воспаление) из-за ухода за немощным родственником, чем с прямым контактом. Так что к инфекционным заболеваниям болезнь Альцгеймера пока причислить все-таки нельзя.
Эксперт
Невзирая на пристальное внимание к болезни Альцгеймера, наши попытки изобрести против нее таблетку пока ни к чему не привели. Перед смертоносным врагом уже капитулировали фармкомпании Roche (вторая по рыночной капитализации «фарма» 2018 года), Merck (пятая) и Pfizer (крупнейшая), а недавно и еще одна биотех-компания из тройки крупнейших – «Биоген». Что мешает нам победить столь тщательно изученного врага? Педантичный натуралист сказал бы, что дело в многоликости нашего противника.
Во-первых, его нападение очень сложно предсказать. Только за последние годы ученые насчитали не меньше десятка факторов риска, связанных с этой болезнью: возраст, женский пол (это можно увязать с возрастом – женщины в среднем живут дольше), семейная история, ожирение, повышенное давление, травмы головного мозга, синдром Дауна, социальная пассивность и так далее. Этот список позволил бы натуралисту предположить, что перед ним несколько типов патологии, вызванных разными причинами, потому что прямую связь между ними разглядеть проблематично.
Во-вторых, его непросто отличить от собратьев по оружию – других типов нейродегенерации (большинство из которых тоже, кстати, до сих пор неизлечимы). Помимо амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера в мозге возникают клубки другого белка – тау. Иногда встречаются и скопления белка альфа-синуклеина, называемые тельцами Леви (они, как правило, сопровождают развитие болезни Паркинсона). Сочетания разных белков, повреждающих ткани мозга, области их отложения и последствия для организма очень разнообразны. Болезни Альцгеймера и Паркинсона иногда встречаются одновременно, бета-амилоид нередко соседствует с тельцами Леви. Кроме них, в мозге могут накапливаться кальций и железо и приводить к дистрофии, мышечной слабости или параличу. Даже для самого усердного натуралиста классифицировать все эти патологии было бы непросто: перед нами целая палитра нейродегенеративных болезней, которые крайне похожи друг на друга, а конкретные проявления их зависят от типа белков и очага их отложения.
В-третьих, этого противника практически невозможно разглядеть заранее. В этом болезнь Альцгеймера чем-то напоминает рак. К моменту появления первых симптомов деменции мозг, как правило, уже всерьез поврежден. К тому же достоверная диагностика с помощью ПЭТ (позитронной эмиссионной томографии) обходится дорого. Поэтому, как и в случае с раком, медицина вовсю ищет биомаркеры в крови, позволяющие выследить врага еще до начала боя. В качестве кандидатов предлагают нейрофиламенты (как признаки нейродегенерации) или комплекс из 10 белков (с учетом дополнительных рисков – возраста и генетики). Однако пока точность этих анализов оставляет желать лучшего, а разнообразие белковых примет у болезни Альцгеймера не позволяет создать универсальный тест.
Обвинитель
Но главная проблема в том, что, даже столкнувшись с противником лицом к лицу, мы до сих пор не понимаем, где у него сердце и куда стрелять. Сейчас мы боремся в основном с симптомами болезни. Например, можно добавить в мозг нейромедиатор ацетилхолин (который перестают выделять поверженные нейроны, и организму начинает его недоставать). Так действуют единственные одобренные сейчас препараты против болезни Альцгеймера, однако они лишь смягчают течение заболевания. Или же можно уничтожать непосредственно бета-амилоид. На этом был основан подход отказавшейся недавно от участия в погоне за болезнью Альцгеймера компании «Биоген»: они вводили в организм пациентов антитела к бета-амилоиду, чтобы таким образом активировать иммунный ответ. Похожим способом действует еще одна компания, которая пока что держится на плаву, United Neuroscience: они вакцинируют пациентов амилоидоподобным белком, опять же настраивая против него заранее иммунную систему.
Конечно, куда эффективнее было бы поразить причину заболевания. Но для того, чтобы правильно прицелиться, необходимо решить, что мы считаем причиной.
Первый путь – объявить, что мы имеем дело с бактериальной эпидемией, и начать борьбу с теми, кто заставляет наши клетки выделять губительный белок. Известно, что бета-амилоид жесток не только по отношению к собственным клеткам, но и к чужим, бактериальным. Он блокирует их защитные механизмы, делая их уязвимыми для иммунной атаки. Здесь антрополог-инопланетянин мог бы возликовать – это же прямой намек на инфекционную природу болезни: люди один за другим заражаются бактерией и в ответ на это их нейроны производят бета-амилоид, который губит нервную ткань. Правда, до сих пор неясно, кто именно эту эпидемию провоцирует. Фонд Alzheimer’s Germ Quest даже объявил награду за голову микроба-возбудителя, но пока никому ее так и не вручил. Среди подозреваемых – не только бактерии, но и, например, вирус герпеса. Однако наибольшее внимание к себе привлек микроб Porphyromonas gingivalis. Эта бактерия известна тем, что вызывает периодонтит (воспаление связок, удерживающих зубы в десне), и, вероятно, может изо рта попадать в мозг. По крайней мере, ее неоднократно обнаруживали в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Поэтому сейчас компания Cortexyme запускает клинические исследования противомикробного средства, уничтожающего Porphyromonas gingivalis. В то же время известно, что эта бактерия живет во рту и у 25% здоровых людей. Значит ли это, что теория эпидемии неверна? Или стоит признать, что все эти люди тоже оказываются в зоне риска?
Второй путь – поработать над собой, устранив генетическую предрасположенность к болезни. Известно несколько генетических вариантов, связанных с повышенным риском развития Альцгеймера. Это может быть мутация в генах, кодирующих белки, которые производят бета-амилоид из полезного предшественника. Это может быть мутация в гене самого белка-предшественника. Наконец, самая известная мутация, повышающая риск развития болезни, находится в гене APOE. Он кодирует белок-транспортер холестерина, а холестерин удерживает белок-предшественник амилоида в мембране клеток. И сейчас в клинике Weill Cornell Medicine в Нью-Йорке разрабатывают генную терапию, исправляющую ген АРОЕ.
Третий путь – предположить, что образование поломанных белков есть неизбежный признак старения клеток мозга, не просто же так заболевание развивается к старости. Но поскольку безопасные способы омолодить клетки in vivo нам пока неизвестны, приходится тестировать комплексные подходы. Так, компания Alcahest испытывает белки из плазмы крови, якобы омолаживающие мозг тем, что стимулируют образование новых нейронов. Сейчас это единственное клиническое испытание, связанное с переливанием молодой крови старым донорам; в остальных случаях подобные эксперименты приостановлены.
Наконец, можно предположить, что в каждом случае у болезни своя причина, и далее следовать по пути натуралиста и лечить каждого пациента в отдельности. На этом основан протокол борьбы с деменцией, разработанный американским врачом и автором книги «Нестареющий мозг» (в оригинале – The end of Alzheimer’s) Дейлом Бредесеном. Он предлагает разделить случаи болезни Альцгеймера на три группы: вызванные воспалением, дистрофией или стрессом. Каждый пациент сдает анализы, позволяющие классифицировать его тип деменции, чтобы потом работать прицельно с ней. Утверждается, что с помощью его методики удалось обратить нейродегенерацию вспять у сотни пациентов. Однако сами авторы отчета говорят, что это еще не панацея, а лишь основа для будущих контролируемых клинических исследований.
Адвокат
Неудачи, которые терпят фармацевтические компании одна за другой, наводят на мысль, что мы неверно представляем себе истинное лицо своего врага. В отличие от настоящих эпидемий – вроде ВИЧ-инфекции – болезнь Альцгеймера вызывают не вторгшиеся извне захватчики, а собственные клетки нашего мозга. Но что если эта бомба замедленного действия играет в нашем организме какую-то изначально полезную роль? Что если бета-амилоид откладывается в нервной ткани, потому что это кому-нибудь нужно?
Бета-амилоид не нравится нам тем, что убивает нервные клетки. Но в некоторых случаях убивать клетки выгодно. Например, если это старые клетки, которые не могут нормально функционировать и, наоборот, выделяют провоспалительные вещества и вредят окружающим «здоровым» клеткам. В таком случае бета-амилоид может быть частью механизма клеточной конкуренции, с помощью которого молодые и здоровые клетки выживают старых и больных из ткани. Исходя из этого, можно представить себе, что без гибели нервных клеток мозг будет работать хуже. Недавно ученые из Португалии отключили в нейронах мух белки, отвечающие за смерть проигравших в соревновании клеток, а нейродегенерация при этом усилилась: стареющие клетки тащили с собой «в могилу» всех остальных. На основании этого эксперимента ученые предположили, что человека нельзя полностью лишить бета-амилоида без вреда для здоровья.
Послужной список бета-амилоида на этом не заканчивается. Известно, что он может работать антиоксидантом, нейтрализуя токсичные свободные радикалы в клетках, и стимулировать деление нейронов. Даже опухолевые клетки отказываются размножаться, если выключить в них ген АРР. Вероятно, поэтому болезнь Альцгеймера плохо совместима с раком, и они редко атакуют один и тот же организм.
Суровый эволюционист предложил бы нам посмотреть на ситуацию с другой стороны. Болезнь Альцгеймера вписывается в ту же максиму, что и множество других возрастных патологий: «хорошенького – понемножку». Как только физиологический процесс, полезный для организма, выходит за отмеренные ему пределы, он быстро превращается в беспощадного убийцу. Подобным же образом объясняет большинство возрастных заболеваний теория гиперфункции. Избыточное деление клеток дает опухоль, чрезмерное свертывание крови – тромбоз, а параноидальная защита от бактерий и токсинов, т.е. образование бета-амилоида, – болезнь Альцгеймера. В основе каждого из этих заболеваний лежит замкнутый круг. Клетки выделяют бета-амилоид как защиту от стресса, бактерий или старых клеток – образуются бляшки – клетки гибнут – оставшиеся в живых испытывают стресс – и выделяют бета-амилоид (или стареют). В этом смысле болезнь Альцгеймера – типичное возрастное заболевание: у нее множество истоков (стресс и старение клеток могут возникнуть по множеству причин) и, один раз попав в эту колею, выскочить из нее уже невозможно.
Прислушавшись к эволюционисту, современные геронтологи пытаются бороться с «Альцгеймером» по той же схеме, что и с другими возрастными болезнями. Их общая беда в том, что в их основе лежат физиологические механизмы, полезные для того же самого организма в молодости, поэтому отменить их действие невозможно. Та самая вариация гена АРОЕ, которая увеличивает риск развития болезни, в то же время усиливает и плодовитость, и когнитивные способности молодого организма. Поэтому геронтологи предлагают профилактику – те же способы, которыми они рассчитывают продлевать жизнь организма в целом и замедлять старение клеток в частности. Это, например, рапамицин – препарат, имитирующий частичное голодание на молекулярном уровне. Или кверцетин – вещество растительного происхождения, которое тестируют сейчас как сенолитик, то есть убийцу старых клеток. Или просто физические нагрузки и диета – залог здорового образа жизни; впрочем, пока они помогают избежать накопления тау-белков в мозге только животным – данные на людях менее однозначные.
***
Ошибка инопланетного антрополога в том, что он перепутал причину и следствие. Болезнь Альцгеймера не появилась в ответ на микробную агрессию. Наоборот, она вышла на первый план как раз после того, как стараниями медиков люди избавились от других проблем вроде случайных инфекций и отравлений. И главным фактором риска для нее остается возраст. В США среди людей 65–74 лет больны в среднем 3% (в России этот процент чуть выше, по крайней мере в Москве их насчитывают 4,5%), 75–84 лет – 17%, а старше 85 лет – 32%.
Нейродегенерация развивается по тем же законам, что и другие возрастные состояния, проходя эволюционный путь от спасительного механизма до смертельного врага. Именно поэтому терпит неудачу наш воображаемый натуралист, погрязший в попытках классифицировать типы деменции: болезнь Альцгеймера не болезнь в чистом виде, а скорее имманентное свойство системы. Свойство живого организма, получившего неподъемный кредит долгожительства, с которым он не способен совладать.
А эволюционист тем временем предлагает следующий вопрос: даже если мы однажды распутаем этот зловещий клубок и вскарабкаемся еще немного по лестнице долголетия, что нас ждет дальше, за следующим поворотом?
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru