С чего начинается болезнь Альцгеймера?
К началу начал
Раннюю потерю синапсов при болезни Альцгеймера можно предотвратить
LifeSciencesToday по материалам Harvard Medical School: Back to the Beginning
Ученые из Гарвардской медицинской школы нашли причину потери синапсов на ранней стадии болезни Альцгеймера и доказали, что этот процесс начинается до образования в мозге бета-амилоидных бляшек. Их работа, опубликованная в журнале Science (Hong et al., Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models), дает новые терапевтические мишени для сохранения когнитивных функций на ранней стадии этого нейродегенеративного заболевания.
На нескольких мышиных моделях болезни Альцгеймера ученые показали, что механизмы, подобные тем, которые удаляют избыточные синапсы в здоровом развивающемся мозге, ошибочно активируются в пожилом возрасте. Заблокировав эти механизмы, ученые частично купировали потерю синапсов у животных.
На сегодняшний день существуют пять утвержденных FDA препаратов для лечения болезни Альцгеймера, но все они позволяют лишь временно улучшить когнитивные способности и не воздействуют на причины их снижения. Мишенями многих новых препаратов являются скопления бета-амилоида и воспаление, но новое исследование показывает, что на болезнь Альцгеймера можно воздействовать гораздо раньше, до появления этих патологических изменений.
«Потеря синапсов жестко коррелирует со снижением умственных способностей», – говорит руководитель исследования профессор неврологии Бэт Стивенс (Beth Stevens), PhD. «Мы пытаемся вернуться к самому началу и узнать, как начинается потеря синапсов».
Профессор Стивенс и ее коллеги посмотрели на болезнь Альцгеймера сквозь необычную призму – нормальное развитие мозга в младенчестве и детстве. В течение многих лет лаборатория Стивенс получала подтверждения того, что при образовании нервных сетей в нормально развивающемся мозге идет процесс удаления ненужных синапсов.
«Глубокое понимание нормального процесса развития дало нам новые идеи о том, как защитить синапсы при болезни Альцгеймера и, возможно, при целом ряде других заболеваний», – говорит д-р Стивенс, отмечая, что потеря синапсов характерна также для лобно-височной деменции, болезни Хантингтона, шизофрении, глаукомы и других болезней.
На мышах с моделью болезни Альцгеймера исследователи показали, что для потери синапсов требуется активация белка C1q, маркирующего синапсы, которые должны быть удалены. Затем микроглия – иммунные клетки головного мозга – «съедает» синапсы подобно тому, как это происходит в период нормального развития мозга. У мышей количество белка C1q около уязвимых синапсов увеличивается до появления отложений бета-амилоида. Блокировка C1q, нижележащего белка C3 или рецептора C3 на клетках микроглии останавливает потерю синапсов.
Белок-комплемент C1q (зеленый) помечает синапсы (красные) у мышей с моделью болезни Альцгеймера. Желтые точки – наложение C1q и постсинаптического белка PSD95, указывающего на синапсы. У таких мышей больше синапсов, помеченных C1q, чем у их здоровых однопометников. (Фото: Soyon Hong).
«Участие микроглии и комплемента в болезни Альцгеймера уже известно, но это чаще всего рассматривалось как вторичное событие, имеющее отношение к связанному с бета-амилоидными бляшками воспалению, характерной особенности более поздних стадий болезни Альцгеймера. Наше исследование оспаривает это мнение и свидетельствует о том, что комплемент и микроглия вовлекаются в этот патологический процесс гораздо раньше, когда синапсы уже уязвимы, и потенциально могут быть мишенями для сохранения синапсов» – объясняет значение своей работы первый автор статьи Союнь Хун (Soyon Hong), PhD, научный сотрудник HMS.
Микроглия (красная) «пожирает» синапсы (зеленые) после введения мышам
олигомерной формы бета-амилоида до появления в мозге бляшек.
(Видео: Soyon Hong, Boston Children’s Hospital).
Человеческий аналог антитела, которое Стивенс и Хун использовали для блокировки C1q, известный как ANX-005, находится на ранней стадии терапевтической разработки в Annexon Biosciences (Сан-Франциско). Проводится необходимая предварительная работа перед клиническими испытаниями. Исследователи полагают, что у этого антитела есть потенциал, чтобы использоваться для защиты от потери синапсов при различных нейродегенеративных заболеваниях.
«Это исследование подчеркивает необходимость поиска биомаркеров потери и дисфункции синапсов», – продолжает д-р Хун. «Как и при раке, если лечение начинается на более поздней стадии болезни Альцгеймера, может оказаться, что уже слишком поздно».
Ученые также установили, что в процесс потери синапсов на ранних стадиях болезни Альцгеймера, наряду с белком C1q и микроглией, вовлечен бета-амилоид.
Олигомерная форма бета-амилоида (молекула, состоящая из несколько мономеров) давно известна своей токсичностью для синапсов, даже до образования бляшек, но исследование Стивенс и Хуна показало, что для реализации этого эффекта нужен C1q. Верно и обратное: микроглия «пожирает» синапсы только в присутствии олигомеров бета-амилоида.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
08.04.2016