Сложности поиска пилюли бессмертия (4)

Метформин и другие бигуаниды

(Продолжение. Начало статьи см. здесь.)

Метформин – антигликемический агент класса бигуанидов для перорального приема – является наиболее широко применяемым препаратом в терапии метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Механизм действия метформина не до конца ясен и он, наиболее вероятно, многофакторный. Есть данные, согласно которым он снижает содержание глюкозы в крови посредством ингибирования комплекса I дыхательной цепи в гепатоцитах, что приводит к снижению продукции АТФ и последующей активации киназ LKB1 и AMPK, подавляющей глюконеогенез в печени. Была установлена способность метформина активировать AMPK во многих других тканях, в том числе жировой ткани, скелетной мускулатуре, сердце, бета-клетках поджелудочной железы и гипоталамусе, что является потенциально положительным эффектом для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако метформин оказывает важное влияние независимо от LKB1 и AMPK, например посредством антагонизации действия глюкагона. Недавно был отскрыт еще один AMPK-зависимый механизм действия метформина. Результаты исследования Madiraju et al. показали, что метформин неконкурентно ингибирует фермент окислительно-восстановительного переносчика митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы, повышая окислительно-восстановительный статус цитозоля и снижая окислительно-восстановительный статус митохондрий. Это подавляет печеночный глюконеогенез через подавление конверсии лактата и глицерина в глюкозу. Хотя метформин в настоящее время одобрен в качестве терапии сахарного диабета 2 типа, большое количество литературных данных указывает на эффективность метформина в отношении других состояний, в особенности сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В этом отношении недавнее исследование продемонстрировало, что метформин снижает онкогенез путем ингибирования митохондриального комплекса I в раковых клетках.

Активация AMPK обеспечивает долголетие дрозофил и нематод. Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что терапия метформином может воспроизводить некоторые эффекты низкокалорийной диеты. В данном контексте в нескольких исследованиях было проанализировано влияние метформина и других бигуанидов на продолжительность жизни и продемонстрированы отличающиеся результаты. Метформин и другие бигуаниды дозо-зависимо увеличивают продолжительность жизни C.elegans. Увеличение продолжительности жизни этих нематод опосредуется через ингибирование бактериального метаболизма фолата и метионина, что в свою очередь изменяет метаболизм метионина в организме червей, приводят к снижению уровней S-аденозилметионина и повышению уровней S-аденозилгомоцистеина. Однако метформин не увеличивает продолжительность жизни дрозофил. В действительности, несмотря на выраженную активацию AMPK, высокие дозы метформина даже уменьшают продолжительность жизни как самок, так и самцов дрозофил, возможно из-за нарушения гомеостаза кишечных жидкостей. Однако терапия метформином подавляет возрастные фенотипы в стволовых клетках средней кишки, а также оказывает положительное влияние на модель мушиную ожирения. Результаты недавнего исследования показали, что терапия метформином обеспечивает значительное увеличение средней и максимальной продолжительности жизни самок и самцов домовых сверчков.

Несколько исследований, посвященных изучения влияния метформина и других бигуанидов на продолжительность жизни, было проведено на грызунах. Их результаты варьировали в зависимости от генотипа, пола, а также дозы и продолжительности терапии. Хроническая терапия метформином (100 мг/кг в питьевой воде) увеличивала среднюю продолжительность жизни предрасположенных к раку трансгенных HER-2/neu, аутбредных SHR и инбредных 129/Sv самок мышей на 8% (p<0,05), 37,8% (p<0,01) и 4,4% (p<0,05) соответственно. Терапия метформином также увеличивала максимальную продолжительность жизни трансгенных HER-2/neu, аутбредных SHR самок мышей на 9% и 10,3% соответственно, тогда как максимальная продолжительность жизни инбредных 129/Sv самок мышей не изменялась. Напротив, терапия с использованием аналогичной дозы метформина уменьшала среднюю продолжительность жизни инбредных 129/Sv самцов мышей на 13,4%. В то же время терапия метформином (2 мг/мл в питьевой воде) трансгенной мышиной модели болезни Гентингтона увеличивала среднюю продолжительность жизни самцов на 20,1% (p=0,017), но не оказывала влияния на выживаемость самок. Также было показано, что начатая в 3-месячном возрасте терапия метформином (100 мг/кг в питьевой воде) обеспечивала тенденцию к увеличению продолжительности жизни самок аутбредных мышей SHR. Терапия метформином также отсрочивала формирование выявляемых опухолей при инициации в среднем, но не в преклонном возрасте. Неонатальная терапия метформином мышей 129/Sv (100 мг/кг в виде подкожных инъекций) обеспечивала увеличение средней продолжительности жизни самцов на 20% (p<0,001), а также немного увеличивала максимальную продолжительность жизни (на 3,5%). Однако при этом средняя и максимальная продолжительность жизни самок снижалась на 9,1% и 3,8% соответственно. В недавнем исследовании Martin-Montalvo et al. самцы мышей линии C57BL/6, получавшие 0,1% метформина в корме, продемонстрировали увеличение средней продолжительности жизни на 5,8% (p=0,02), тогда как в концентрации 1% метформин оказывал токсичное действие и уменьшил среднюю продолжительность жизни на 14,4%. В то же время добавление 0,1% метформина в корм самцов линии B6C3F1 обеспечивало увеличение продолжительности жизни только на 4,2% (p=0.064). Терапия другим бигуанидом, фенформином, (2 мг/мышь в 0,2 мл питьевой воды) значительно снижала частоту спонтанного формирования опухолей у самой мышей линии C3H/Sn и увеличивала их среднюю продолжительность жизни минимум на 21% (p<0.05), а максимальную продолжительность жизни – на 26%. В настоящее время консорциум ITP проводит оценку влияния метформина на продолжительность жизни мышей, результаты скоро должны появиться в доступе.

В экспериментах на крысах терапия буформином (5 мг/крысу в 1 мл питьевой воды) приводила к незначимому (7,3%) увеличению средней продолжительности жизни самок линии LIO, тогда как фенформин (5 мг/крысу в 1 мл питьевой воды) не оказывал никакого эффекта. Однако применение буформина и фенформина увеличивало максимальную продолжительность жизни самок линии на 5,5% и 98% соответственно. Терапия метформином (300 мг/кг/день) не увеличивала ни среднюю, ни максимальную продолжительность жизни самок крыс линии F344. Однако в той же публикации содержались данные, согласно которым в параллельной группе самцов линии F344, содержавшихся на низкокалорийной диете, также не наблюдалось увеличения продолжительности жизни, что делает результаты экспериментов с метформином недоказательными. Было высказано предположение, что терапия метформином воспроизводит ряд эффектов низкокалорийной диеты, в особенности посредством повышения активности AMPK, а также активации антиоксидантных реакций, что одновременно ведет к снижению выраженности накопления окислительных повреждений и хронического воспаления.

Несмотря на то, что влияние метформина на продолжительность жизни здоровых людей не было официально проанализировано ни в одном исследовании, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали положительные эффекты препарата на состояние здоровья и выживаемость пациентов с избыточной массой тела/ожирением, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Эти выводы были сделаны на основании снижения частоты заболеваний сердечно-сосудистой системы и рака, а также уменьшением общей смертности. Однако в комбинации с сульфонилмочевиной метформин повышал риск развития ассоциированной с диабетом смерти и смертности от всех причин в смешанной группе людей с нормальной массой тела, а также с избыточной массой тела/ожирением с диагнозом сахарный диабет 2 типа. В соответствии с этими наблюдениями, в недавнем исследовании Bannister et al. у получавших терапию метформином пациентам с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось улучшение выживаемости по сравнению с группой контроля, в которую входили специально подобранные люди без сахарного диабета, тогда как у пациентов, прошедших терапию сульфонилмочевиной, наблюдалось снижение выживаемости.

Учитывая относительно перспективные результаты экспериментов на грызунах, свидетельства о том, что метформин может подавлять развитие рака и других возрастных патологий человека, а также сравнительно безобидный профиль безопасности этого препарата, существует большой интерес к официальному тестированию способности данного препарата откладывать возрастные болезни у человека. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) недавно одобрило проведение исследования «Воздействие метформина на старение» (Targeting Aging With Metformin, TAME), посвященного оценке метформина как препарата для замедления старения. В проекте TAME примет участие примерно 3 000 человек в возрасте 70-80 лет, уже имеющих одну, две или из следующих патологий: рак, болезни сердца или нарушения познавательной функции; или входящих в группу риска по развитию этих патологий. Исследование будет проводиться примерно в 15 центрах в США в течение 5-7 лет и на его проведение планируется потратить примерно 50 миллионов долларов США. Целью исследования является определение способности метформина предотвращать развитие возрастных заболеваний. Эта ключевая работа будет первым исследованием, в рамках которого будет проводиться клиническое тестирование потенциального антивозрастного препарата.

Продолжение: Ресвератрол и другие активирующие сиртуины соединения

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
 08.09.2016