Возрастное старение иммунной системы (5)
Между гибелью иммунных клеток и активацией синтеза цитокинов
Immuno senescence in aging: between immune cells depletion and cytokines up-regulation
Maria Teresa Ventura et al., Clinical and Molecular Allergy, 2017.
Перевод: Евгения Рябцева
Начало статьи – здесь.
Ссылки см. в оригинале статьи.
Гемопоэтическая костная ткань и тимус
Клетки иммунной системы постоянно обновляются за счет гемопоэтических стволовых клеток, однако эта способность угасает в процессе физиологического старения, сопровождающегося уменьшением общего объема гемопоэтической ткани. Судя по всему, этот процесс коррелирует с укорочением теломер. Изменения также затрагивают клетки-предшественники миелоидного и эритроидного рядов, в том числе В-лимфоцитов, что приводит к снижению количества зрелых В-клеток. Предшественники Т-лимфоцитов менее подвержены губительному влиянию этого процесса. Однако возрастные изменения тимуса влекут за собой и изменения популяций Т-клеток. Тимус претерпевает процесс физиологической инволюции, проявляющейся уменьшением объема и замещением ткани функциональной части вилочковой железы жировой тканью, что ведет к сокращению продукции растворимых факторов и гормонов. Этот процесс начинается уже на ранних этапах жизни и завершается к 40-50 годам.
Более того, иммунной системе принадлежит важная функция защиты организма от любых повреждающих агентов (химических, травматических и инфекционных). Существует два типа иммунитета, функционирование которых строго скоординировано: естественный (врожденный) и адаптивный (приобретенный) иммунитет. Врожденный иммунитет обеспечивает быструю защиту организма, недостатки которой заключаются в неспецифичности и неполноценности. Эта линия иммунного ответа представлена преимущественно моноцитами, натуральными киллерами и дендритными клетками, оказывающими свое действие до формирования адаптивного иммунного ответа. Последний развивается гораздо медленнее, однако отличается высокой специфичностью и долговечностью. Клеточный субстрат приобретенного иммунного ответа представлен Т- и В-лимфоцитами.
Т-лимфоциты
Т-лимфоциты формируются в результате селекции в тимусе и, в зависимости от наличия на мембране ко-рецепторных молекул, делятся на CD4+ и CD8+ клетки. Процентное соотношение этих клеточных подтипов в процессе старения несколько изменяется за счет повышение количества CD8+. CD4+ и CD8+ клетки экспрессируют взаимоисключающие фенотипы CD45RA и CD45RO. Первый фенотип позволяет распознавать наивные Т-клетки, тогда как второй – идентифицировать клетки памяти и активированные Т-лимфоциты. Снижение количества наивных Т-лимфоцитов может быть как последствием инволюции тимуса, так и результатом хронической антигенной стимуляции. Этот феномен помогает объяснить возрастное снижение способности противостоять новым инфекциям.
Более того, наивные Т-лимфоциты пожилых людей демонстрируют множество аномалий, в том числе укорочение теломер, снижение продукции интерлейкина-2 и угасание способности дифференцироваться в клетки-эффекторы. Угасание численности и функций наивных Т-лимфоцитов примерно у 30% пожилых людей компенсируется экспансией клонов Т-клеток CD8+, CD45RO+, CD25+, способных продуцировать интерлейкин-2 и обладающих способностью к защитной гуморальной реакции на вакцинацию, проявляющей экспансией эффекторных клеток памяти. В частности, у пожилых людей вакцинация индуцирует накопление CD8+ клеток-эффекторов с фенотипическими изменениями, такими как утрата ко-стимуляторных CD8 молекул.
CD28-клетки ответственны за продукцию провоспалительных цитокинов и устойчивы к апоптозу. Происхождение CD28-клеток на сегодняшний день еще до конца не установлено, однако принято считать, что они представляют собой клетки, претерпевающие репликативное старение, являющееся результатом укорочения теломер и снижения пролиферативной способности. Инверсия количественного соотношения CD4+ и CD8+ клеток, повышенное количество эффекторных клеток памяти и серопозитивная реакция на цитомегаловирус составляют фенотип иммунологического риска для пожилых людей. В то же время для пожилых людей характерна повышенная продукция интерлейкинов-2, -4, -6 и интерферона-гамма – цитокинов, регулирующих дифференцировку В-клеток.
Дальнейшие изменения касаются нарушения реакции на окислительный стресс, что приводит к повышению предрасположенности к вызванной повреждениями клеточной гибели, и динамики обмена кальция. Недавно была выявлена ассоциация между этими нарушениями и физиологическим старением, а также снижением количества Mir 181 (предшественник микроРНК), нарушающим способность Т-лимфоцитов к распознаванию антигенов.
Регуляторные Т-лифоциты представляют собой подтип клеток, экспрессирующих CD25 и FOXP3 – фактор транскрипции, обеспечивающий функционирование и дифференцировку этих клеток. Количество CD4+ FOXP3+ лимфоцитов в преклонном возрасте увеличивается. Накопление этих клеток в стареющем организме играет важную роль в реактивации хронических инфекций и изменении соотношения между подтипами Т-лимфоцитов, что может приводить к нарушениям иммунных реакций, проявляющимся как воспалительные или аутоиммунные заболевания.
В-лимфоциты
Популяция В-лимфоцитов, представляющая гуморальный иммунитет, также подвергается возрастным изменениям, проявляющимися как количественно, так и качественно.
Считалось, что функциональность В-клеток в развитии Т-зависимых реакций снижается за счет угасания функциональности Т-хелперов. С другой стороны, не все функции В-клеток зависят от активности Т-лимфоцитов. Одним из примеров является реакция на полисахарид, критичная для формирования защиты от бактерий и также утрачивающая эффективность по мере старения.
Помимо этого ряд данных свидетельствует о том, что В-лимфоциты сами по себе являются важными антигенпрезентирующими клетками и могут выполнять регуляторные функции, ключевые для созревания Т-лимфоцитов. Поэтому очевидно, что частичное нарушение функций Т-клеток может быть обусловлено недостаточной активностью со стороны В-лимфоцитов. В то же время описаны количественные изменения популяции В-клеток. У пожилых людей также наблюдается снижение уровней иммуноглобулинов М и D, однозначно вовлеченных в созревание наивных клеток в В-клетки памяти. В процессе физиологического старения, напротив, происходит повышение уровня иммуноглобулина G (IgG), в особенности его подтипов G1, G2 и G3, а также иммуноглобулина А (IgA). Уровень последнего претерпевает особо заметные изменения, проявляющиеся значимым повышением концентрации мономера IgA1 как в сыворотке крови, так и в слюне, а также снижением уровней полимерной формы IgA2, в особенности в мокроте. Этот дисбаланс может быть причиной уменьшения количества лимфоидных узелков на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, происходящих из-за снижения уровня IgA2, тогда как повышение концентрации IgA1 может быть вторичным проявлением недостаточной активности супрессорных Т-лимфоцитов (Т-супрессоров), сопровождающегося гиперфункцией В-лимфоцитов. Недостаточность активности иммунных клеток в данном случае преимущественно обусловлена эпизодами инфицирования пожилых людей, в особенности заболеваний пищеварительного тракта и органов дыхания. Уменьшение количества плазматических клеток в костном мозге пожилых людей приводит к снижению продукции антител, ухудшению способности реагировать на вирусы и бактерии, а также нарушению реакции на вакцинацию против вируса гепатита В.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru