Клеточные трагедии, часть 5

Куда уходят годы?

Полина Лосева, «Чердак»

Внутренняя жизнь клетки насыщена событиями не меньше, чем человеческая. Она полна страстей и опасностей и так же неизбежно заканчивается смертью. Полина Лосева разбирается в том, какие сюжеты встречаются в судьбах клеток и как их развитие сказывается на нас с вами. Следующая история печальная, но не лишенная оптимизма – о старении. По каким признакам его распознать, можно ли предотвратить и когда ждать таблетки вечной молодости?

«Клеточные трагедии» – это большой цикл статей о клетках, который продолжает пополняться. Почитайте и другие тексты о нелегкой жизни клеток: в них рассказывается о смертях и самоубийствах, стрессе, шоке и самоопределении.

Прежде чем впадать в неизбежно сопутствующее заявленной теме уныние, давайте определимся с героем нашей истории. Представить себе старого человека несложно, но как описать его состояние? Если предположить, что старость – это только возрастная характеристика, то неясно, как быть с преждевременно стареющими в результате разных заболеваний людьми. Каковы, собственно, критерии старения? Неспособность размножаться, истощение клеточных ресурсов или нарушение работы органов? И правда ли, что старость неразрывно связана с возрастом?

Ищем корень зла

Разберемся сначала с тем, что мы знаем о причинах старения на клеточном уровне. Феномен старения клеток был обнаружен в 1961 году. До этого считалось, что клетки в культуре (то есть вне организма человека) могут делиться бесконечно. Но аккуратные эксперименты Леонарда Хейфлика показали, что рано или поздно популяция клеток перестает расти, невзирая на наличие свободного места и питательных веществ. Так возникла репликативная теория старения: клетка стареет, когда больше не может делиться.

Но постойте, возразят мне внимательные читатели, не все клетки в организме делятся. Возьмем нейрон или клетку поджелудочной железы, которые в норме и не должны размножаться. Их тоже считать старыми? Кроме того, в 1961 году еще не знали о том, что практически в любом органе человека есть стволовые клетки, у которых предел деления обнаружить сложнее.

Тем не менее, даже клетки, которые не размножаются, с возрастом гибнут чаще и начинают работать хуже (например, могут синтезировать меньше белков). Этот факт призвана объяснить свободнорадикальная теория старения. Ее основная идея в том, что в клетке постоянно присутствует крайне активная молекула – кислород. Время от времени на него садятся лишние электроны и образуются свободные радикалы. Благодаря своей повышенной реакционной способности они повреждают разные молекулы на своем пути (при их накоплении в клетке возникает окислительный стресс). Чем дольше клетка живет, тем больше собирает таких испорченных молекул и тем сложнее ей выполнять свои функции в организме.

Но и на этом беды клетки не заканчиваются. Если свободные радикалы достигают ядра, то под их действием в ДНК могут возникать ошибки. При этом активируется система репарации – группа многофункциональных белков. Они не только чинят поломки в ДНК, но также останавливают деление клетки и, если поломок достаточно много, запускают процесс клеточной гибели. Поэтому теория повреждений ДНК объясняет старение через накопление мутаций и работу репарационных белков. В пользу этой теории говорят многочисленные исследования синдромов преждевременного старения. Наиболее известное из этих заболеваний – детская прогерия, или синдром Хатчинсона-Гилфорда, но существует также множество синдромов, проявляющихся во взрослом возрасте. Во всех случаях прогерии в организме возникают те же нарушения, что и при старении. И для всех этих заболеваний удалось установить связь с дефектами системы репарации ДНК или неправильной укладкой ДНК в ядре.

Девять ликов старости

Скорее всего, все три теории старения верны одновременно и причин у клеточной старости несколько. Однако это знание не позволяет нам достоверно отличить старую клетку от молодой. Сколько должно накопиться свободных радикалов или мутаций, чтобы мы признали клетку старой? Нам бы очень хотелось уметь определять «степень старости» клетки, особенно если мы хотим искать способы продления жизни. Было бы неплохо чем-нибудь избирательно покрасить старые клетки и посчитать изменение их количества при, например, контакте с разными веществами. Но, к сожалению, такого красителя у нас пока нет. На настоящий момент старость клетки определяют по сумме признаков. Вот что должно вызвать у вас подозрение, если вы – клетка:
1. У вас проблемы с памятью. При делении любой клетки возникает проблема удвоения ДНК, а точнее концевых участков хромосом. Для того чтобы скопировать молекулу ДНК, специальный фермент – ДНК-полимераза – должна сесть на цепь ДНК и проехать по ней до конца. Но если она села на конец цепи, то саму концевую последовательность она скопировать уже не сможет. Примерно по такому же принципу работает молния на одежде: в начале всегда есть металлическая пластинка, которая ни с чем не может соединиться. Но, в отличие от молнии, ДНК должна быть двуцепочечной по всей своей длине. Любой фрагмент одноцепочечной ДНК расщепляют специальные ферменты (а вдруг это ДНК вируса и с ней надо бороться?). Поэтому хромосомы теряют свои концы и укорачиваются при каждом делении. До некоторого времени это не представляет опасности, так как по краям ДНК предусмотрительно размещены теломерные повторы – множество последовательностей ТТАГГГ (тимин-тимин-аденин-гуанин-гуанин-гуанин) подряд. Они нужны именно для того, чтобы их терять. Но рано или поздно теломеры заканчиваются, и под угрозой оказывается смысловая часть хромосомы. И полезная генетическая информация в клетке начинает понемногу утрачиваться. Сначала вы забываете, чем вы занимались в раннем детстве, потом и школьные годы вспоминаются с трудом, и студенчество из памяти уходит день за днем. Так недолго забыть и то, что случилось только что. И если для человека потеря памяти не всегда критична, то клетка может таким образом забыть о том, как питаться или дышать, и тогда скорой гибели ей не избежать. У клеток, которые делятся часто (стволовых и раковых), есть способ решать эту проблему. В них работает фермент теломераза, которая достраивает теломеры по краям хромосом. Таким клеткам потеря памяти не грозит. Однако по мере специализации клетки теряют свою «стволовость» и перестают производить теломеразу. И тогда уже каждое новое деление приближает их к неминуемой смерти.
2. Вы не готовы к переменам. С возрастом изменяется не только длина ДНК, но и доступные для считывания участки информации. По мере старения все большая часть ДНК покрывается метильными метками, которые вызывают ее скручивание. Это называют эпигенетическим старением. Прочесть свернутые гены клетка уже не может. А значит, снижается ее приспособляемость к окружающей среде. Чем дальше, тем привычнее вам родной дом и образ жизни, и случись что – переехать, сменить работу или рацион питания не получится. Годы уже не те.
3. Ваше пищеварение изменилось. Нарушения в работе отдельных белков ведут к глобальным изменениям физиологии. Даже любимую еду вы начинаете переваривать по-другому. Например, изменяется функционирование фермента, расщепляющего углеводы, бета-галактозидазы: она начинает активироваться в менее кислой среде. Одно время именно с ее помощью пытались избирательно красить старые клетки. Можно предложить бета-галактозидазе бесцветный углевод, который после расщепления окисляется и приобретает синий цвет. Если делать это в кислой среде, то окрашиваются молодые клетки, а в почти нейтральной – старые. К сожалению, потом оказалось, что этот метод недостаточно точен.
4. Вам с трудом дается самокритика. Можно бороться с накоплением испорченных или лишних белков с помощью аутофагии – переваривания отдельных молекул и органелл. Это позволяет, например, избавляться от плохо работающих митохондрий. А стволовым клеткам – оставаться стволовыми и не специализироваться раньше времени. В старых клетках аутофагия существенно снижена, а белки копятся, что затрудняет функционирование клетки. Чем сложнее становится посмотреть на себя со стороны, тем меньше шансов справиться со своими проблемы.
5. Ваш режим дня сбился. Отдельные клетки, как и организм в целом, подчиняются суточным биоритмам. Это имеет практическое значение. Например, у нас есть стволовые клетки кожи, которые регулярно делятся. Поэтому им нужно часто копировать ДНК, и для этого нужна энергия. То есть клеткам удобнее делиться в светлое время суток, когда человек активен и поглощает пищу. Но на свету ДНК чаще повреждается, поэтому ее нужно активно чинить. Получается, что в стволовых клетках кожи днем должны работать одновременно гены деления и гены репарации. С течением времени репарация начинает занимать все больше времени, энергия поглощается хуже и ритмы сбиваются. Представьте, что вы всю жизнь работали, скажем, водителем троллейбуса, с 9 утра до 6 вечера. А потом вы постарели, стали раньше просыпаться и теперь хорошо работаете только с 5 утра до 2 часов дня, а потом засыпаете. Вы рассинхронизированы с общим рабочим графиком и по утрам долго ждете открытия депо, а по вечерам спите прямо за рулем. Несложно догадаться, чем это все грозит – и вам, и тем, кто зависит от ваших действий.
6. Вы не способны размножаться. Старую клетку можно определить по сниженному количеству белков, запускающих деление. Как правило, в клетках соблюдается баланс между белками, стимулирующими и тормозящими деление. Но в старых клетках из-за ошибок в ДНК и активной работы системы репарации чаши этих весов теряют равновесие. О каком размножении, в самом деле, может идти речь, если вы даже дорогу домой находите не с первого раза?
7. Вы часто перекладываете вещи с места на место. Стареющие клетки чаще молодых выделяют белки, разрушающие межклеточное вещество. Но вместе с тем они производят и компоненты этого вещества. Белковый каркас ткани стареет вместе с его обитателями и нуждается в перестройке. Здесь протереть пыль, там подклеить, тут подлатать – авось старый дом сгодится и для молодежи.
8. Вы провоцируете конфликты. Старение организма в целом сопровождается повышением общего воспалительного фона – то есть в крови увеличивается количество белков, стимулирующих воспаление. Отчасти в этом виноваты сами клетки. При старении они чаще выделяют интерферон и некоторые интерлейкины, привлекая тем самым иммунные клетки. В случае гибели старых клеток или возникновения опухоли это окажется полезным – сразу разовьется иммунный ответ. Это довольно неожиданная для человека логика: регулярно вызывайте милицию и скорую помощь на случай, если вдруг сойдете с ума, пока они будут ехать.
9. Вы непрерывно даете советы. Не так давно оказалось, что старые клетки оказывают существенное влияние на молодые. Они выделяют целый спектр веществ, но действие их зависит от интенсивности и продолжительности контакта. Если молодая клетка находится рядом со старой не очень долго, то эффект скорее положительный: старые клетки стимулируют деление и активность молодых. Но при длительном контакте последствия неблагоприятны: молодые клетки «заражаются старостью» и начинают функционировать хуже или же превращаются в опухолевые. Этот эффект знаком всем, у кого есть взрослые дети: если один раз что-нибудь посоветовать молодежи, то есть шанс, что они прислушаются. Но если долго и упорно навязывать свое мнение, то либо у них пропадет желание делать что бы то ни было вообще, либо они станут агрессивными и тогда от них можно ждать чего угодно.

Старикам здесь не место

А как насчет рецептов вечной молодости? Чем больше мы знаем о том, как стареем, тем больше стратегий омоложения должно возникать. Проблема в том, что старение, как мы теперь уже знаем, очень многофакторный процесс, и тем сложнее воздействовать на все его механизмы одновременно. На сегодняшний момент попытки продлить жизнь развиваются в следующих направлениях. Вспомнить все. Если считать, что продолжительность жизни сокращается вместе с концами хромосом (что подтверждено далеко не во всех экспериментах), то можно предположить, что для вечной молодости людям не хватает теломеразы – фермента, который эти концы восстанавливает. Мы уже говорили о том, что она есть в стволовых клетках, но утрачивается при специализации. А что будет, если ее искусственно активировать?

В США уже продается препарат ТА-65, содержащий экстракт астрагала (растения из семейства бобовых). Его создатели утверждают, что он активирует теломеразу, однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ставит под сомнение действенность этого лекарства. Но даже если предположить, что мы научимся активировать теломеразу, это пока не решает проблемы повреждения клеточных белков и ДНК. Спокойствие, и только спокойствие.

Вторая теория старения возлагает всю вину на свободные радикалы и окислительный стресс. Кроме того, известен феномен преждевременного старения клеток, вызванного стрессом. Когда на культуру действуют стрессорные факторы (например, перекись водорода или избыток кислорода), они быстрее приобретают характерные для старых клеток признаки. Значит ли это, что достаточно снизить уровень окислительного стресса в клетках для достижения вечной молодости? Увы, пока таких результатов нет. Даже широко известный ион Скулачева SkQ оказывает лишь небольшое воздействие на животных. В большинстве случаев антиоксиданты (вещества, снижающие уровень свободных радикалов) помогают предотвратить смерть клеток при дегенеративных заболеваниях, когда окислительный стресс существенно выше нормы. Но это не значит, что они будут полезны людям без дегенеративных заболеваний.

Напротив, в последнее время популярна концепция гормезиса – слабого воздействия, стимулирующего клеточный ответ. Под действием небольших доз радикалов клетка усиливает антиокислительный ответ, что позволяет ей лучше реагировать в случае реальных трудностей. Старикам здесь не место. Третья стратегия, будучи спроецирована на человеческое общество, вызывает скорее ужас, чем энтузиазм. Если от старых людей столько вреда и если старость, как мы уже знаем, заразна, то можно просто убрать их из популяции. Звучит устрашающе. Однако на клеточном уровне этот метод, кажется, работает. Устраняя старые клетки, мы снижаем уровень воспаления, риск развития раковых опухолей и «заражения старостью» молодых клеток.

Например, в прошлом году ученые избирательно вызывали гибель клеток с одним из характерных маркеров старения у мышей. Результатом стало увеличение продолжительности жизни и улучшение работы кровеносной и выделительной систем. Сейчас проходят тестирования два сенолитика – препараты, убивающие старые клетки, – дазатиниб и кверцетин. По отдельности они уже показали неплохие результаты на мышах. А дазатиниб даже официально одобрен как лекарство от лейкемии. Но их совместное действие пока не изучено.

***

Поиски чудодейственной «таблетки от старости» продолжаются. Но с учетом того, что старение – многофакторный процесс, рассчитывать на скорый успех не приходится. Тем не менее, многочисленные статьи предлагают нам рассматривать старение как защитную реакцию от опухолевой трансформации. Чем больше в клетке накапливается ошибок, тем быстрее она остановит свой цикл деления. Чем дольше в клетке работают онкогены – гены, обычно стимулирующие развитие опухоли, – тем чаще включается механизм старения. Поэтому в погоне за вечной молодостью не следует забывать о риске развития рака – неизбежного спутника делящихся клеток. По всей видимости, эти проблемы нам предстоит решать параллельно.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru