Туда ли движется изучение стволовых клеток?
Недавно Journal of Biology опубликовал обзор (The 'stem cell' concept: is it holding us back?) системного биолога из университета Калифорнии (г. Ирвин) Артура Ландера (Arthur Lander), по мнению которого, поиск комплекса молекулярных характеристик, универсальных для всех стволовых клеток, является в лучшем случае донкихотским стремлением. Ландер считает, что такой излишне упрощенный взгляд на стволовые клетки может направлять развитие науки в неверное русло и тормозить клинические исследования.
Вместо этого автор рекомендует взглянуть на проблему другими глазами. В своей статье он пишет, что тот факт, что до сих пор, после 45 лет исследований, мы не можем сформулировать общее понятие «стволовости» на чисто молекулярной основе, выглядит весьма странным. Он утверждает, что пришло время начать рассматривать стволовые клетки в более широких физиологических контекстах, изучая их роль в комплексных системах молекулярных и клеточных взаимодействий, оставив позади оценку функций и генетических характеристик изолированных стволовых клеток.
Ландер уделил время для беседы с представителем The Scientist, посвященной смещению акцента исследований в области стволовых клеток на изучение сложных петель обратных связей, заставляющих стволовые клетки функционировать в условиях живого организма (in vivo), и необходимости рассмотрения этих клеток на системном уровне.
– Не могли бы вы начать с формулировки вашей основной идеи, касающейся ошибочности концепции стволовых клеток.
– Очень легко увлечься идеей и интерпретировать мои слова как отрицание существования стволовых клеток, чего я совершенно не имею в виду. Суть основной идеи, которую я пытаюсь доказать, в том, что, согласно доминирующей на сегодняшний день в научном сообществе концепции, стволовые клетки обладают уникальным характеризующим их набором молекулярных маркеров… [и] мы не должны ожидать, что в реальности настоящая стволовая клетка имеет такие же уникальные молекулярные характеристики.
– Вы хотите сказать, что нам следует отказаться от результатов почти 50-летней работы, посвященной формулированию концепции «стволовости», и изменить свое отношение к этому вопросу?
– Мы хотим выработать окончательную концепцию, однако нам следует делать это другим способом. Так, если это действительно характеристика системы, то есть характеристика, относящаяся к более высокому уровню, чем собственно клетка, то означает ли формулирование концепции обладание информацией о молекулярных характеристиках самой клетки и ее дочерних клеток, а также о молекулярных характеристиках продуцируемых ими веществ, воздействующих на стволовые клетки посредством механизма обратной связи? Все это относится к системному уровню, поэтому нам нужна информация о системе в целом.
[Основные] фрагменты…могут иметь отношение к динамике реакций. Например, у вас может быть одна система, в которой определенный фактор используется в механизме обратной связи, и другая система, в которой в механизме обратной связи используется другой фактор. Точные молекулярные характеристики этого фактора (относится ли он к семейству трансформирующего фактора роста бета – TGF-beta, является ли звеном сигнального механизма, опосредуемого белком notch, или имеет гормональную природу) могут не иметь никакого отношения к определяющим характеристикам системы стволовых клеток. Они могут являться особенностями каждой индивидуальной разновидности стволовых клеток.
– Что вы думаете по поводу того факта, что взрослые стволовые клетки можно репрограммировать с помощью очень небольшого количества генов? Не являются ли эти гены молекулярными идентификаторами «стволовости»?
– Я не согласен с этим предположением. Подобного рода эксперименты никак не затрагивают вопрос «стволовости». Их целью является изучение потентности клеток. Их результаты говорят: у вас есть клетки, которые выглядят унипотентными, вы можете встроить в их геном несколько генов, и они станут плюрипотентными. Поэтому я подозреваю, что определенные уровни потентности сами по себе являются концепциями, которые можно свести к определенным вариантам экспрессии генов. Еще необходимо выяснить, пригоден ли один и тот же комплекс генов для возращения различных типов клеток на один и тот же уровень потентности. Возможно много вариантов. В некотором смысле, говоря: «Давайте будем проявлять осторожность в использовании стволовых клеток», я пытаюсь убедить людей, изучающих потентность клеток, говорить, что они изучают потентность, а никак не «стволовость».
– В своей статье вы прибегли к сравнению с флогистоном – развенчанной идеей XVII столетия, согласно которой все вещества при горении выделяют одну и туже мистическую субстанцию. Это удивило меня, потому что наука доказала, что флогистона не существует. Что общее вы находите между концепцией «стволовости» и ошибочной теорией существования флогистона?
– Идея, которую я пытаюсь этим донести, заключается в том, что концепция может иметь вполне хорошее функциональное определение и все равно относиться к чему-то, чего в действительности не существует. Далее в своей статье я упоминаю концепцию ферментов, лимитирующих скорость реакции, как, возможно, наиболее сходную с концепцией стволовых клеток. Подобно флогистону, фермент, лимитирующий скорость реакции, определяется функцией: вы смотрите на процесс и, если вы берете рассматриваемый компонент и меняете его концентрацию, в каждом случае изменяется концентрация конечного, получающегося в результате [метаболического продукта]. Мы можем выделить любой лимитирующий скорость реакции фермент, очистить его и изучить его молекулярные характеристики.
Однако чего не имеют лимитирующие скорость реакции ферменты – это комплекса отличительных молекулярных характеристик, определяющих, что это значит – быть лимитирующим скорость реакции ферментом. Это обусловлено тем, что концепция лимитирующих скорость реакции ферментов определяется исключительно контекстом. То же самое касается и стволовых клеток: вы вырываете их из контекста, который люди любят называть «нишей», и они ни при каких условиях не будут вести себя так, как они ведут себя в живом организме.
– Это звучит так, как будто вы хотите сказать, что концепция лимитирующих скорость реакции ферментов, как функциональное определение, в некоторой степени имеет смысл. Думаете ли вы то же самое по поводу концепции стволовых клеток как функционального определения?
– Безусловно. Совершенно очевидно, что в условиях системы абсолютно реально определить настоящие характеристики стволовой клетки. А что касается практики, в этом случае вы можете рассуждать так: «Могу ли я трансплантировать клетки, которые ведут себя подобным образом?» или «Есть ли внутри злокачественной опухоли клетки со сходными характеристиками?» Однако в данном случае есть риск перескочить на: «Отлично, поскольку есть клетки, которые ведут себя таким образом, я могу определить модель генной экспрессии, соответствующей этому поведению». Это равносильно тому, что вы сказали бы, что способны определить форму белковой молекулы или характерную аминокислоту, определяющие принадлежность к лимитирующим скорость реакции ферментам. Что, очевидно, абсурдно.
– В чем заключается вред или опасность дальнейшего следования этой ошибочной концепции стволовых клеток, или «стволовости»? И в каких неверных направлениях она нас уже, возможно, завела?
– Я немного переживаю по поводу своей критичности в отношении неверных направлений, потому что лично я считаю, что следование множеству ошибочных направлений является естественным ходом развития науки. Я придерживаюсь мнения, что так и должно быть. Если бы мы были настолько умны, что никогда не начинали бы движение в тупиковом направлении, мы бы никогда не довели до конца никакую работу.
[Исследования в области противоопухолевой терапии представляют собой] случай, с клинической точки зрения, имеющий безотлагательный характер. Вы бы не хотели, чтобы люди делали поспешные предположения касательно того, как будет действовать тот или иной терапевтический подход, что приведет их к изучению каких-то конкретных методов из множества возможных, что, вероятно, на некоторое время отсрочит появление оптимальных методов лечения. Такой узкий подход способен оказать реальное влияние на людей и их жизни. Если те из нас, кто ставит эксперименты на животных или занимается теоретическими исследованиями, потеряли немного времени… Я не думаю, что это конец света.
– Вы не считаете, что смещение направленности исследований с изучения изолированной клетки на изучение более масштабной системы несет в себе опасность того, что концепция «стволовости» станет слишком расплывчатой? Не потеряем ли мы уровень детализации, если перестанем смотреть в микроскоп на клетку для того, чтобы лучше разобраться в системе?
– Это может произойти. Я думаю, что это будет видно со временем. Еще предстоит выяснить, как много существует различных методов изучения поведения клетки в рамках ее биологической линии. Если существует 100 различных методов и [эта цифра] продолжает расти, то может появиться ощущение, что изучаемая концепция является интересной, но она объединяет так много различных феноменов, что сама по себе теряет смысл. С другой стороны, мы можем обнаружить, что пользуемся очень ограниченным количеством приемов, что указывает на полезность концепции и поднимает ее на немного более высокий уровень.
– Излагали ли вы свою идею коллегам или исследователям, занимающимся изучением стволовых клеток, и какова была их реакция?
– Я обсуждал ее с некоторыми коллегами и пока на меня еще никто не накричал. Есть и другие специалисты, которые уже некоторое время назад начали высказывать в чем-то сходные мнения. Основное их отличие в том, что в своих работах они пытаются доказать, что «стволовость» клетки является скорее состоянием, чем особой характеристикой. Это мнение основано по большей части на сложностях, о которые разбились попытки сформулировать окончательную концепцию «стволовости». Я категорически не согласен с этим и утверждаю, что, помимо этих сложностей, мы теперь знаем, благодаря нашему пониманию работы принципа обратной связи, что мы не можем сформулировать понятие «стволовости». Этого не случится до тех пор, пока мы не начнем рассматривать этот вопрос на системном уровне. Таким образом, в этом вопросе я пытаюсь присоединиться к хору, а не быть одиноким голосом. Когда я излагаю свою идею, она не настолько радикальна, как это может показаться, и я надеюсь, что это не выглядит так, как будто я пытаюсь привлечь внимание тем, что являюсь единственным человеком в своем лагере.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам The Scientist – Q&A: Is stem cell research misguided?
05.10.2009