Аутофагия и старение
Обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые внесли или внесут значительный вклад в изучение старения – часть 9.
В 2009 году была поставлена под сомнение догма, согласно которой аутофагия всегда ассоциирована с физиологическим старением или вызывает его. Несмотря на то, что аутофагия остается важным механизмом замедления старения, судя по всему, взаимосвязь между этими феноменами очень сложна. Так, было продемонстрировано, что аутофагия активируется в фазе физиологического старения, при этом активация коррелирует с отрицательной обратной связью в сигнальном механизме, опосредуемом PI3K-mTOR. При физиологическом старении наблюдается повышение активности подгруппы связанных с аутофагией генов: гиперэкспрессия одного гена – ULK3 – индуцировала аутофагию и наступление физиологического старения. Более того, ингибирование аутофагии откладывало формирование фенотипа физиологического старения, в том числе ассоциированной с физиологическим старением секреторной активности. Эти данные указывают на то, что аутофагия и запускаемая ею переработка белков может способствовать приобретению фенотипа физиологического старения [84]. Ингибирование аутофагии у взрослых мух-дрозофил [85] и червей C.elegans [86] не оказывало влияния на продолжительность жизни, тогда как аутофагия была необходимым условием увеличения продолжительности жизни дрожжей, мух-дрозофил и червей C.elegans, вызванного рядом фармакологических и генетических манипуляций [87-90]. Это указывает на то, что аутофагия может быть фактором, ограничивающим продолжительность жизни только в определенных (но не в любых) условиях. Интересно также то, что опосредованное ресвератролом ингибирование человеческой киназы-S6 подавляло аутофагию [91]. Несколько опубликованных в 2009 отчетов также продемонстрировали, что опосредуемый TOR сигнальный механизм контролирует аутофагию путем воздействия на комплекс протеинкиназ Atg1/Atg13 [92-94]. Более того, опосредованная TOR аутофагия регулирует гибель клеток при нейродегенеративных заболеваниях у дрозофил [95].
Природный полианион спермидин может увеличивать продолжительность жизни дрожжей как в хронологической, так и в репликативной модели старения, а также повышать показатели средней и максимальной продолжительности жизни фруктовых плодовых мушек и нематод (C.elegans). Оказалось, что спермидин является мощным индуктором аутофагии в клетках всех протестированных видов, в том числе дрожжей, дрозофил и C.elegans [96]. Добавление в корм мышей пищевой добавки, содержащей полианионы (в том числе спермидин), также увеличивает продолжительность жизни и период сохранения здоровья [97], однако зависимость данного феномена от аутофагии еще не изучена. В клетках дрожжей спермидин индуцирует аутофагию и увеличивает продолжительность жизни благодаря своей способности ингибировать гистонацетилазы [96].
Сиртуин-1 и его ортолог в организме C.elegans индуцируют аутофагию клеток человека и нематод. Сиртуин-1 также необходим для индукции аутофагии, осуществляемой его аллостерическим активатором ресвератролом (как в клетках человека, так в организме нематод), при культивировании в не содержащей питательных веществ среде (клетки человека) или в условиях низкокалорийной диеты (нематоды). В экспериментах на C.elegans было показано, что активация сиртуина-1 увеличивает продолжительность жизни независимым от аутофагии образом. Так, инактивация гена Beclin1/ATG6, необходимого для запуска аутофагии, устраняла увеличение продолжительности жизни, вызванное активацией сиртуина-1 [87]. Данные результаты подчеркивают роль аутофагии в регуляции продолжительности жизни с помощью фармакологических агентов [98].
Продолжение: Посттранскрипционная регуляция экспрессии генов и старение.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.09.2011