Генетика старения
Обзор опубликованных в 2009 году исследовательских статей, которые внесли или внесут значительный вклад в изучение старения – часть 8.
Многочисленные опубликованные в 2009 году работы значительно расширили область наших знаний о роли сиртуинов [35], опосредованному TOR сигнальном механизме [59, 60] и факторах стресс-реакции HSF-1 и DAF-16 [61] в процессе старения. Особенно важно то, что удаление гена, кодирующего рибосомальную S6-киназу-1 (S6K1), и устранение протеинкиназы А увеличивает продолжительность жизни мышей [62, 63], тогда как ген, кодирующий белок, связывающий фактор инициации трансляции эукариотов 4Е (4E-BP), оказался необходимым для увеличения продолжительности жизни мух-дрозофил в условиях низкокалорийной диеты [29]. Более того, было показано, что белок 4E-BP является компонентом «нижней» части опосредуемого TOR сигнального механизма, модулирующим старение сердечной ткани мух-дрозофил [64]. И, наконец, продемонстрировано, что SIRT6 играет критическую роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК [65].
В 2009 году Кеньон и его коллеги продвинулись дальше в понимании механизмов, лежащих в основе сделанных ими ранее наблюдений (Hsin and Kenyon, Nature, 1999, 399:362-6), согласно которым старение сомы (тела, за исключением половых клеток) червей C.elegans и мух-дрозофил происходит под влиянием гаметоцитов (клеток, дающих начало половым клеткам): удаление гаметоцитов замедляет процесс старения и увеличивает продолжительность жизни. В 2009 году были опубликованы данные, согласно которым ключевая роль в этом процессе принадлежит фактору элонгации трансляции TCER-1, существование которого было предсказано ранее [66]. При удалении гаметоцитов происходит повышение уровня TCER-1 в соматических тканях. Этого повышения достаточно для запуска основных событий «нижней» части сигнального каскада, так как гиперэкспрессия белка tcer-1 увеличивает продолжительность жизни нормальных животных с неизмененной репродуктивной системой. Интересно, что TCER-1 специфично связывает активность широко распространенного фактора транскрипции DAF-16/FOXO с сигналами долголетия, формируемыми репродуктивными тканями [66]. У мышей Foxo1 обеспечивает интеграцию опосредованного инсулином сигнального механизма и функционирования митохондрий, при этом ингибирование Foxo1 может улучшать метаболизм печени при резистентности к инсулину и метаболическом синдроме [67].
В более ранней работе Уиллкокс и др. (PNAS 2008, 105: 13987) установили, что для генетической вариабельности гена FOXO3A характерна выраженная взаимосвязь с долголетием человека. Отличающиеся долгожительством мужчины также продемонстрировали несколько дополнительных фенотипов, связанных со здоровым старением, в том числе низкую вероятность развития рака и заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также высокие уровни физической и познавательной активности. У таких мужчин также наблюдались более высокие показатели чувствительности к инсулину, ассоциированные с гомозиготностью генотипа FOXO3A GG. В подтверждение наблюдения Уиллкокса, в 2009 году была опубликована целая серия работ, результаты которых продемонстрировали существование взаимосвязи между единичными нуклеотидными полиморфизмами (снипами) гена FoxO3A и исключительной продолжительностью жизни определенных популяций, проживающих в Японии, Германии, Америке, Италии и Китае [68-71].
Было также опубликовано несколько интересных работ, посвященных сложной роли белка р53 в механизмах долголетия. У мух-дрозофил р53 оказывал специфичные для стадии развития и пола эффекты на продолжительность взрослой жизни, что свидетельствует о половой антагонистической плейотропии [72, 73]. Более того, существование ассоциации между снипами генов, участвующих в реализации опосредуемого р53 сигнального механизма, и фертильностью человека указывает на то, что р53 регулирует эффективность репродуктивной функции человека. Эти результаты предоставляют правдоподобное объяснение того, что давление отбора способствует сохранению определенных аллелей р53, а также указывают на то, что эти аллели являются наглядным примером антагонистической плейотропии [74].
Интересно то, что снипы гена р21 коррелируют с продолжительностью жизни в итальянской популяции [75]. В нескольких работах продемонстрирована важная роль р53 в поддержании физического состояния тканей, посредством вносимого им вклада в предотвращение мобилизации стволовых клеток, несущих необратимые повреждения ДНК (например, имеющих аномально функционирующие теломеры) [76, 77]. Однако фенотипически результат зависит от типа ткани и ситуации. Удаление гена р53 в клетках эпидермиса обеспечило возможность функционирования органов и физическое здоровье новорожденных мышей с аномально функционирующими теломерами [76]. И, напротив, удаление р53 в клетках кишечного эпителия стареющих мышей с аномально функционирующими теломерами ускорило разрушение ткани и уменьшило продолжительность жизни [77]. Последний фенотип был ассоциирован с аномальным выживанием клонов стволовых клеток с нестабильными хромосомами, ведущим к нарушениям дифференцировки и р53-независимому апоптозу. Судя по всему, ограничение выживания стволовых клеток с нестабильными хромосомами является ключевым компонентом известной функции р53, заключающейся в подавлении опухолевого роста. Было также показано, что относящийся к семейству р53 белок TAp63 необходим для поддержания функционирования клеток-предшественников эпидермиса и дермы, а также то, что в его отсутствие данные клетки-предшественники вступают в фазу физиологического старения, что ведет к преждевременному старению кожи [78].
Модельные системы продолжают помогать исследователям углублять понимание генетики долголетия. Ген WRN, дефект которого вызывает характеризующий преждевременным старением синдром Вернера, кодирует белок, одновременно обладающий хеликазной и экзонуклеазной активностью [79]. Для выяснения его генетических функций была протестирована способность человеческого WRN устранять симптомы, характерные для sgs1-ассоциированных фенотипов. Было показано, что WRN на генетическом уровне взаимодействует с топоизомеразой-3 и устраняет симптомы медленно растущего фенотипа sgs1 top3. Хеликазная, но не экзонуклеазная активность WRN на генетическом уровне необходима для восстановления ассоциированного с top3 фенотипа роста, что свидетельствует о разделении функций разных типов каталитической активности WRN. При наличии мутаций top3 раскручивание цепочки ДНК хеликазой WRN может оказать пагубное влияние на рост клеток и гомеостаз генома [80].
В 2009 году были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных изучению генетики старения инсулинпродуцирующих бета-клеток поджелудочной железы человека и мышей [81-83]. Ассоциированная со старением утрата бета-клетками способности к делению вносит свой вклад в возрастное повышение вероятности развития диабета 2 типа. Результаты более ранней работы показали, что супрессор опухолевого роста p16INK4a вызывает связанное с возрастом снижение уровня репликации бета-клеток. В 2009 году были опубликованы данные, согласно которым у стареющих мышей и человека наблюдается утрата осуществляемого белками группы поликомб (PcG) механизма подавления p16INK4a, опосредованная гистонметилтрансферазой EZH2 [82]. Удаление EZH2 в соматических клетках мышей приводило к утрате бета-клетками способности к делению и развитию диабета, причем эти эффекты можно было устранить одновременным удалением p16INK4a и Arf.
Данная работа выявила взаимосвязь между связанными со старением нарушениями архитектуры хроматина и экспрессией молекул, обладающих антипролиферативным действием. Бхушан (Bhushan) с соавт. также идентифицировали сходный механизм регуляции экспрессии p16INK4a в процессе старения, опосредуемый белком Bmi-1, относящимся к семейству поликомб, функция которого заключается в совместном с EZH2 подавлении экспрессии p16INK4a [81]. И, в заключение, было показано, что в стареющих бета-клетках p38MAPK активирует p16INK4a, что указывает на возможность существования фармакологического подхода к регулированию процесса старения этой ткани [83].
Продолжение: Аутофагия и старение.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
28.09.2011