Механизмы старения и долголетия (2)
«ЭХО МОСКВЫ и Сколковский институт науки и технологий СКОЛТЕХ представляют Международный научно-просветительский медиапроект «Разговоры за жизнь». Начало беседы – здесь.
М. Аствацатурян – Я напомню, что о механизмах старения и долголетия мы беседуем с профессором Гарвардской школы медицины, членом Американской академии наук Вадимом Гладышевым, и мы продолжаем наш разговор с вопроса о том, какие ещё существуют теории старения, кроме теории делетериома Вадима Гладышева. Ведь шесть теорий старения, да, я слышала, в каждой теории есть смысл. Вот вы можете про коллег рассказать, что они думают про старение?
В. Гладышев – Ну, иногда ученые в нашей области они шутят, что в нашей области больше теорий старения, чем ученых, которые изучают процессы старения.
Потому что на поверхности кажется, что старение — это простой процесс, и люди, которые приходят в нашу область, они мотивированные, и им хочется разобраться, и они часто предлагают какие-то свои идеи. Все эти идеи, наверное, можно как-то сгруппировать, и есть основные направления мысли в этой области. Одно направление — это теория. Она предполагает, что старение — это запрограммированный процесс, что это программа, что есть необходимость, чтобы организм жил и умирал, чтобы освобождать ресурсы и место для нового поколения.
М. Аствацатурян – Если я не ошибаюсь, это академик Скулачев так считает, например.
В. Гладышев – Ну, да, вот например, он сторонник этой идеи, да. Ну, есть много других ученых так же, которые так считают. Это интересная идея, потому что мы видим, что есть такие элементы запрограммированности. Ну, например мы видим, что вот такой средний возраст жизни организма 80 лет у человека где-то сейчас. И как-то организмы стареют похожим способом, вот эти болезни у них у многих возникают, рак или диабет, или болезнь сердца. Есть похожесть. Но это с моей точки зрения не значит, что процесс запрограммированный. У него есть элемент запрограммированности из-за того, что у нас есть генетическая программа жизни. Это вот одна такая идея, есть ещё очень популярная идея… Ну, какую из них следующей назвать? Ну, давайте назовем «Расходные сомы», такая есть идея. Сторонник её — это такой ученый Том Кирквуд, он в Англии работает. И идея там заключается в том, что организмы живут всегда в ограниченных ресурсах, ресурсов всегда недостаточно. А ресурсы приходится тратить на репродуктивную функцию, это энергозатратный процесс, и так же на поддержку самого организма. А поскольку ресурсов недостаточно, приходится убирать ресурсы из поддержки в репродуктивную функцию, из-за этого поддержка организма, она как бы не идеальная, не стопроцентная, из-за этого нельзя удалить все повреждения, повреждения накапливаются, организм умирает. Вот такая мысль. Но тоже странно, потому что, если ресурсы ограниченны, то и часть их надо тратить на поддержание вида. Всегда не будет хватать на поддержание самого родительского организма, и поэтому, этот организм будет стареть. Можно представить такую ситуацию, что, хоть когда-то в каком-то виде есть неограниченные ресурсы: вот питание, вот ешь — не хочу, в течение многих поколений нет хищников, ничего опасного. Но мы никогда не видим ситуации, когда старение вдруг остановилось в таких организмах.
М. Аствацатурян – Ну, кстати вспомнила про идею о сокращении калорий, она наиболее популярна, да, для увеличения продолжительности жизни? Эксперименты на животных есть, где ограничение калорий, например, червям, сильно продлевает жизнь.
В. Гладышев – Но это скорее не теория, это способ.
М. Аствацатурян – Способ.
В. Гладышев – Но это немного другой вопрос. То есть, есть разные способы, благодаря которым можно увеличить продолжительность жизни. Вот вы упоминали в первой части реку, метафору реки.
М. Аствацатурян – Это ваша метафора.
В. Гладышев – Да. В этой метафоре сила притяжения это как бы старение, а то как долго река течет, это продолжительность, время жизни, и как раз время жизни можно изменить разными способами. Но это не значит, что мы можем остановить старение, это два разных вопроса.
М. Аствацатурян – Кстати, на прошедшей только что Московской конференции по вычислительно-молекулярной биологии ваш доклад, если перевести его с английского, назывался приблизительно так: «Вычисление и манипулирование процессом старения», да?
В. Гладышев – Да.
М. Аствацатурян – Какие данные вы там приводили, как можно манипулировать процессом старения? Это в продолжение темы, которую вы затронули.
В. Гладышев – Ну, самое главное, что я говорил — про методы определения биологического возраста. Здесь в нашей области случилась, можно сказать, революция за последние 10 лет. До этого мы не могли количественно определить биологический возраст. Ну, хронологически мы знаем паспортный возраст, а биологически было сложно определить. Но вот возникли новые методы, когда это стало возможно, и вот я про это говорил, как можно определять, и как это можно применять.
Вот вы упомянули ограничение калорий. Если мы берем мышей и ограничиваем им калории, фактически ограничиваем у них еду и применяем методы анализа биомаркеров старения, так, чтобы определять биологический возраст, мы видим, что при одном и том же хронологическом возрасте мыши, которые меньше едят, они моложе. Вот скажем берем контрольную мышь 10 месяцев, и мышь, которая меньше ела, ей тоже 10 месяцев по паспорту. Но реально той, которая меньше ела, ей биологически не 10 месяцев, а 9 месяцев, например.
М. Аствацатурян – Вот это ключевой мой вопрос второй части: как вы определяете биологический возраст? Если я приеду к вам в лабораторию, вы сможете определить мой биологический возраст?
В. Гладышев – Сможем, да. Мы определяем методом, который называется эпигенетические часы старения. Ну, для простоты можно сказать так: если мы рассмотрим ДНК, она состоит из четырех типов нуклеотидов. И один из них, который называется цитозин, он может метилироваться.
М. Аствацатурян – На него садятся так называемые метильные группы.
В. Гладышев – Метильные группы, да. И таких мест в геноме миллионы, много миллионов таких мест. Мы можем сегментировать геном, и определять с какой вероятностью каждый из этих цитозинов метилирован. И применяя методы машинного обучения, мы можем находить определенную группу таких цитозинов, которые образуют такую математическую модель, которой можно предсказывать возраст. Такие эпигенетические часы старения были сделаны на отдельных тканях, например, чтобы анализировать старение крови, или старение печени, например, или мозга.
М. Аствацатурян – То есть по вот этим вот меткам эпигенетическим?
В. Гладышев – Да. И из этих миллионов выбирается очень небольшое количество таких меток, потому что большинство из этих меток — они ничего не говорят, но некоторые, как оказывается, говорят. И вот случилась такая революция в нашей области, что это можно определять. Это было немного неожиданно. Этот метод был придуман исходно ученым, которого зовут Стив Хорват, он в Лос-Анджелесе работает. И очень как бы взрывной рост таких исследований пошел в нашей области, этих часов миллион разных сделано, и очень много, тысячи людей применяют их, компании образуются по определению биологического возраста.
М. Аствацатурян – Для собак, я знаю, разработали алгоритм.
В. Гладышев – Ну да, да. Вот у нас сейчас с ним есть статья, ну это его, этого Стива статья, но мы там соавторы. И он сделал часы на двухстах видах животных.
М. Аствацатурян – Ух, ты!
В. Гладышев – Да, то есть это просто какая-то уникальная работа, она ещё даже не опубликована, но вот как бы сейчас в процессе публикации находится. Эти часы и мы применяем. В моей лаборатории основной модельный организм — это мышь, потому что на мышах можно проверить достаточно быстро как они стареют, как можно манипулировать этим процессом старения. Но в том числе мы также применяем эти часы, чтобы определить, например, начало старения, вот то, о чем я вам говорил. Это фактически тот же самый способ.
М. Аствацатурян – Люди стареют с разной скоростью, то есть у них биологические часы работают по-разному, получается, так?
В. Гладышев – Ну, часы, это биомаркер. Здесь причинно-следственная связь не совсем прямая. Это какие-то другого типа часы. Биологические. Но если мы эти другие часы сломаем или уберем, всё равно мы не изменим процесс старения.
Люди могут стареть с разной скоростью, внутри организма разные органы стареют немного с разной скоростью, и внутри каждого органа разные клетки могут стареть тоже с разной скоростью. Вот поэтому это очень сложный такой процесс. И в связи с этим отмечу одно из прорывных направлений работы моей лаборатории: мы в этом году придумали, как определять старение на отдельных клетках. У нас сейчас есть статья на рецензии, где мы описываем придуманные первые часы, определяющие старение отдельных клеток. Тоже очень важный будет метод, мне кажется, в будущем.
М. Аствацатурян – Ну, поскольку пока ещё не опубликовано, я не могу подробности спрашивать?
В. Гладышев – Ну, я все подробности не могу сказать, но как бы часть этой работы у нас размещена на сервере препринтов bioRxiv, и то, что в этой части работы, я как раз про это могу рассказать.
М. Аствацатурян – Ну, расскажите два слова, интересно!
В. Гладышев – Ну, в общем мы придумали совершенно другой способ, абсолютно новый способ, такой вероятностный способ определения биологического возраста отдельных клеток. И пока мы это только сделали на мышах, применили тоже пока всего к нескольким системам. Ну, например, если применять к клеткам печени, то основная клетка печени — это гепатоцит. И мы видим, что в четырехмесячной мыши возраст большинства гепатоцитов тоже 4 месяца. А некоторые клетки, как мы видим, они гораздо старше, и мы предполагаем, что с ними что-то случилось не так, и они поэтому стареют ускоренно, но таких клеток мало. Если берем 26-месячную мышь, то мы видим, что большинству их клеток печени тоже 26 месяцев. А если мы берем эмбриональные клетки, то мы видим, что их возраст практически нулевой по отдельным клеткам. Это вот такой момент. Но мы применили это также к стволовым клеткам мышц, то есть в мышцах есть небольшое количество клеток, они стволовые и ещё не получили своей специализации
И оказалось, что даже в старых мышах эти клетки достаточно молодые. Они тоже стареют, но очень-очень медленно.
И получается тогда у нас такая модель с определенной траекторией старения: если взять ткань, то мы видим, что она стареет с какой-то определенной скоростью. Но эта траектория разная для разных клеток. В каких-то клетках, так называемых сенесцентных клетках (сенесцентные клетки – стареющие клетки, они уже не обновляются, но и не погибают, а накапливаются в тканях), с ними что-то случается, они вдруг начинают стареть очень быстро. А другие клетки, например стволовые, как минимум некоторые из них, которые мы изучили и про которые мы знаем, они, наоборот, стареют очень медленно. И хотя в целом есть общая траектория старения, она складывается из многих разных траекторий разных клеток.
М. Аствацатурян – И всё зависит от того, какой получится вектор общий? В сумме.
В. Гладышев – Да. И это важность этого метода заключается еще вот в чем: если мы рассматриваем старение ткани, то можно предположить, что, например, есть какое-то небольшое количество клеток, которое быстро стареет, и в среднем увеличивает возраст ткани, а другие клетки просто не стареют. Поэтому нужно смотреть старение на отдельных клетках, и вот мы, используя эти методы, теперь на самом деле видим, что все клетки в ткани стареют, просто с разной скоростью.
М. Аствацатурян – Коварный вопрос, журналистский. Как вы считаете, есть ли гарантийный срок жизни у человека?
В. Гладышев – Ну, почему он коварный?
М. Аствацатурян – Ну коварный, вы сейчас скажете, что нет.
В. Гладышев – Вполне разумный вопрос. Да, есть.
М. Аствацатурян – Да?
В. Гладышев – Есть. Вот у нас есть работа, где мы посчитали максимальную продолжительность жизни человека. Но не только мы, вот есть ещё компания Gero, тоже они независимо посчитали другим способом. Выходит приблизительно одинаковая цифра где-то порядка 130-140 лет. Это, наверное, предельная продолжительность жизни нашего вида, человека. Но это если воздействовать на организм какими-то простыми способами, допустим факторами окружающей среды, физической нагрузкой, едой. Но, естественно, есть другие способы, когда мы можем воздействовать более радикально, например, омолаживать клетки.
М. Аствацатурян – Вот, я хотела об этом спросить.
В. Гладышев – Да.
М. Аствацатурян – Как, можно воздействовать для омоложения?
В. Гладышев – Сейчас расскажу, но вот чтобы закончить тем, что вот эти 130-140 лет, это всё-таки предел, который не то что прямо никогда нельзя будет его нарушить. Сейчас, продолжительность жизни увеличивается, средняя может быть 80 лет, она постепенно скорее всего, будет дальше увеличиваться, может быть достигнет 90, там 100.
М. Аствацатурян – Но мы говоримо какой-то такой более-менее приемлемой, качественной жизни?
В. Гладышев – Да, качественной жизни.
М. Аствацатурян – Да, мы не имеем в виду совсем уж дряхление, которое продлевается и продлевается.
В. Гладышев – Да. Сейчас средняя продолжительность жизни продолжает увеличиваться в развитых странах, хотя она уже высокая, но всё равно продолжает увеличиваться, и она, по-видимому, дальше будет увеличиваться. Тем не менее, дальше есть у нас барьер, к сожалению. Новые исследования, которые сейчас только в самом начале в разных лабораториях, направлены на то, чтобы находить способы, как можно омолаживать организм. Как можно омолаживать, как минимум, части организма. Делать их молодыми, чтобы организм нарушил этот барьер и жил ещё дольше.
М. Аствацатурян – Я знаю, что у вас, по-моему, шли эксперименты по обращению старения, о том, чтобы обратить этот процесс, повернуть вспять, с использованием очень популярных сейчас в исследовательских лабораториях индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Я поясню слушателям и зрителям: это экспериментальные клетки, которые получают из взрослых клеток, то есть берется взрослая клетка, помещается в определенную среду, где на нее воздействуют определенными факторами и она превращается в стволовую клетку, а дальше из неё можно выращивать что хочешь. Ну, в данном случае, в случае обращения старения, наверное и не выращивают что хочешь, а пытаются омолодить… Вот что там такое есть, это же вообще фантастика какая-то?
В. Гладышев – Вы правильно сказали, да. Значит, это открытие было связано с именем Синья Яманака…
М. Аствацатурян – Факторы Яманаки.
В. Гладышев – Факторы Яманаки, это 4 гена, которые он экспрессировал в клетках взрослого человека, и он смог таким образом перевести эти клетки в эмбриональное состояние.
М. Аствацатурян – То есть, взял клетку кожи, и получил из нее стволовую, вырастил сетчатку глаза, человек уже не слепой, например.
В. Гладышев – Да. Вот эта идея, и ему за это Нобелевскую премию дали. Это просто великое открытие, самое важное открытие, во всяком случае в этом веке, в биологии.
М. Аствацатурян – Что это даёт нам для продления жизни?
В. Гладышев – Это нам говорит о том, что принципиально можно омолодить клетку? Можно взять клетку взрослого человека и сделать её молодой. Другое дело, что, когда мы это делаем, переводим эту клетку в эмбриональное состояние, в состояние стволовой клетки, она теряет функцию.
М. Аствацатурян – Так…
В. Гладышев – А нам важно чтобы омолодить клетку, так, чтобы она работала. Например, если клетка, гепатоцит тот же самый в печени, мы хотим, чтобы он остался и детоксифицировал всякие вредные вещества, а не был бы стволовой клеткой. И в этом направлении очень много сейчас лабораторий работает. Идея такая: немного возбудить клетку, перевести её частично в эмбриональное, но промежуточное состояние, когда бы она уже омолодилась, но потом убрать это воздействие, и она бы так бы как бы скатилась обратно в свое функциональное состояние.
М. Аствацатурян – Та же по функции, но молодая.
В. Гладышев – Да, тот же вот гепатоцит, он как бы перешел в промежуточное состояние, омолодился, а потом снова скатился в гепатоцит, и стал как нормальный….
М. Аствацатурян – Но молодой.
В. Гладышев – Но молодой, да.
М. Аствацатурян – Ну, это очень тонкая регуляция.
В. Гладышев – Это очень тонкая регуляция, да.
М. Аствацатурян – Это вообще не вполне понятно, как это контролировать. Потому, что тут же проблема с этими клетками всякими стволовыми, что трудно контролировать процесс.
В. Гладышев – Это трудно, да.
М. Аствацатурян – Вовремя остановить…
В. Гладышев – Вот поэтому нужны исследования. Я могу ещё другую работу упомянуть, она была опубликована в конце прошлого года в журнале Nature. Руководитель исследования заведующий соседней лабораторией Дэвид Синклер, мы с ним в одном здании работаем, и мы соавторы в этой статье. Там очень интересное наблюдение получилось: использовали мышей как модельный организм, и изучали у них оптический нерв. Если его перерубить, но мышь теряет способность видеть. А потом если экспрессировать три из четырех факторов Яманаки, происходит регенерация, и в том числе омоложение нейронов, и зрение у этой мыши восстанавливается. И таким образом, удалось этими факторами немного омолодить клетки зрительного нерва. Есть несколько других работ из разных лабораторий, где тоже омолаживали либо клетки в культуре, либо какие-то клетки в мышах, пока это в модельных организмах всё это делается. В некоторых ситуациях, например, когда брали прогероидную мышь, это мышь, которая живет меньше.
М. Аствацатурян – Это такая линия мышей, короткоживущих?
В. Гладышев – Да, и когда в ней экспрессировали таким вот способом эти четыре фактора Яманаки… Ну, их экспрессировали, опять-таки как бы слегка, их экспрессируют в течение одного дня, потом мышь отдыхает 6 дней. Снова экспрессируют, опять отдыхает, и вот так-вот промежуточно. И увеличивали таким образом продолжительность жизни. То есть реально они смогли как бы омолодить мышь, и она жила дольше. Но пока это не сделано было на обычных мышах, то есть на нормально живущих. Но это делается сейчас.
М. Аствацатурян – Но это всё равно, это безумно интересно.
В. Гладышев – Очень, очень интересно. И я бы в этой связи ещё упомянул вот то, что я рассказывал про начало старения. Ведь получается, что во время эмбриогенеза происходит омоложение. Получается, клетки омолаживаются, и если это происходит, важно понять, как это происходит. Это тот же самый способ как омоложение через факторы Яманаки или какой-то совсем другой способ? Выглядит, как будто это другой способ. И если найти что-то общее между двумя способами омоложения, может быть, удастся индуцировать эти же изменения в обычных клетках, скажем, человека и таким образом омолаживать их. Но это в будущем. Поэтому очень важно понять механизм, что же происходит, как это происходит омоложение, пока не понимаем это.
М. Аствацатурян – Это просто завораживающе звучит.
В. Гладышев – Завораживает, и очень много лабораторий сейчас ринулись работать по этой теме, потому что очень большой импакт случится, если это действие удастся.
М. Аствацатурян – Если такой интерес, так много лабораторий этим занимаются, я предполагаю, что и научно-популярная литература должна быть обширная. Я допускаю, что вы не знаете, что в России происходит с этим, какие есть книги на эту тему… У вас часто берут интервью, например американские научные журналисты? Как вообще вы видите отражение вашей работы в СМИ широкого формата?
В. Гладышев – Ну да, берут, обычно когда выходят статьи какие-нибудь важные, да, звонят журналисты, контактируют, пишут про это что-то, или приходят интервью брать. Ну, не знаю, у меня такое впечатление, что в Америке, наверное, больше разрыв между учеными и обычными людьми, чем в России…
М. Аствацатурян – Правда?
В. Гладышев – Да, вот у меня такое впечатление. А в России почему-то намного больше журналистов и людей, которые занимаются научпопом. Может быть потому, что я из России, больше взаимодействие. Но как будто есть градиент, между учеными и не-учеными нет такого провала.
М. Аствацатурян – Это очень интересно, и очень лестно слышать наверное и журналистам и ученым, потому что мы-то, когда собираемся, мы всегда говорим о том, что надо сокращать этот разрыв, нужно, чтобы ученые были ближе к народу.
В. Гладышев – Мне кажется, в России журналисты очень хорошо работают на эту тему.
М. Аствацатурян – Это очень приятно нам всем слышать, нашему цеху. А книги какие-то вам попадались в последнее время, в Америке, в России?
В. Гладышев – Ну, книги имеется в виду про старение?
М. Аствацатурян – Я имею в виду популярные, для широкой публики
В. Гладышев – Ну, вот допустим Дэвид Синклер, он выпустил книгу где-то год назад, называется «Life expectancy».
М. Аствацатурян – «Ожидаемая продолжительность жизни».
В. Гладышев – Да. И он там достаточно популярно рассказывает про старение. Но скорее, он рассказывает про свой путь старения.
М. Аствацатурян – В исследованиях процесса?
В. Гладышев – В исследованиях, да. Но достаточно хорошо написано, а вот в России мне понравилась книга Полины Лосевой, она написала в прошлом году про старение, очень хорошая книга вышла.
М. Аствацатурян – Я напомню, что мы беседовали с профессором Гарвардской школы медицины, членом Американской академии наук Вадимом Гладышевым о механизмах старения и долголетия. Успехов вам, Вадим, в вашей потрясающе интересной работе.
В. Гладышев – Да, спасибо вам.
М. Аствацатурян – Спасибо.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru