Рост и старение: общий молекулярный механизм. Часть 2

Начало статьи – здесь.

Старение почкующихся дрожжей

Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae являются особенно ценной модельной системой для изучения процессов старения, так как ее можно использовать для изучения как репликативного, так и хронологического старения (см. статью «Старение и способы продления жизни: берем уроки у дрожжей»). Степень репликативного старения определяется как количество дочерних клеток (делений), которое может произвести материнская клетка. Хронологическое старение, также называемое постмитотическим старением, оценивается как продолжительность периода, в течение которого неделящаяся клетка может поддерживать свою жизнедеятельность. Ингибирование опосредуемого TORC1 сигнального механизма у дрожжей увеличивает как репликативную [5], так и хронологическую [6] продолжительность жизни. Таким образом, судя по всему, TOR стимулирует процесс старения независимо от физиологического контекста (митотическая или постмитотическая клетка).

У дрожжей взаимосвязь между ростом и старением, о существовании которой стало известно уже в 1950-х годах, является особенно наглядной. По мере старения клетки дрожжей увеличиваются в размерах [7, 8]. Обычно для дрожжей S.cerevisiae характерно асимметричное деление с формированием крупной материнской клетки и более мелкой дочерней. По мере старения материнские клетки становятся крупнее, при этом размеры формирующихся при их делении дочерних клеток также увеличиваются по сравнению с размерами клеток, производимых молодыми материнскими клетками. Также как и для более крупных материнских клеток, для более крупных дочерних клеток характерна более короткая продолжительность жизни [8].

Использование одноклеточных дрожжей для изучения старения является наглядным еще и потому, что в данном случае клетка является целым организмом. Поэтому она одновременно представляет собой модель старения на уровне клетки и модель долголетия на уровне организма. Как видно из дальнейшего обсуждения, TOR задействован и в старении многоклеточных организмов.

TOR и старение организмов, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими

Ингибирование опосредуемого TOR сигнального механизма увеличивает продолжительность жизни круглых червей, мух-дрозофил и, возможно, млекопитающих. Организм нематоды Caenorhabditis elegans содержит постоянное количество постмитотических клеток, а продолжительность жизни червя составляет примерно 20 дней. Впервые роль TOR в регуляции продолжительности жизни идентифицировали Vellai et al. [9], которые показали, что нокаутирование кодирующего TOR гена увеличивает нормальную продолжительность жизни C.elegans более чем в два раза. Они прицельно занимались изучением роли TOR в старении, к чему их подтолкнули существующие данные, согласно которым, как активность TOR, так и продолжительность жизни регулируются уровнями питательных веществ и инсулина. И действительно, результаты большого количества более ранних значимых работ, демонстрирующие тот факт, что низкокалорийная диета [10, 11] или подавление активности сигнального механизма, опосредуемого инсулином/инсулиноподобным фактором роста-1 [12, 13], увеличивают продолжительность жизни, согласуются с наблюдением, что подавление активности TOR также увеличивает продолжительность жизни. Интересен тот факт, что ингибирование TOR, начатое в период развития или в первый день зрелого возраста, приводит к сопоставимым результатам в отношении увеличения продолжительности жизни. Этот факт указывает на то, что TOR определяет долголетие преимущественно, а, возможно, и исключительно в зрелом возрасте [9]. Позже Jia et al. [14] продемонстрировали, что для червей, не имеющих специфичной для TORC1 субъединицы raptor, также характерна увеличенная продолжительность жизни. Это доказывает, что TOR стимулирует процесс старения посредством, по крайней мере, TORC1, а, возможно, и обоих комплексов TORC.

У дрозофил TOR необходим для роста организма в процессе развития личинки, а также для ускорения роста клеток под действием опосредуемого фактором роста сигнального механизма и наличия питательных веществ [15]. Генетическое ингибирование опосредуемого TOR сигнального механизма у дрозофил увеличивает продолжительность жизни насекомых, причем это происходит независимо от того, на какие этапы механизма (располагающиеся «выше» или «ниже» TORC) произведено воздействие [16, 17]. Более того, подавление функционирования TOR у дрозофил приводит к уменьшению запасов жира и уровней глюкозы, а также предотвращает развитие метаболического синдрома [17], что указывает на важность роли жировых отложений в процессе старения [19-21, 12]. Подавление опосредуемого TOR сигнального механизма в жировой ткани не только увеличивает продолжительность жизни дрозофил, но и уменьшает размер организма в целом [22], что еще раз подтверждает существование взаимосвязи между ростом и старением. По-видимому, главную роль, принадлежащую опосредуемому TOR сигнальному механизму клеток жировой ткани дрозофил в определении продолжительности жизни, можно экстраполировать и на TOR клеток жировой ткани млекопитающих. Снижение активности опосредуемого инсулином/инсулиноподобным фактором роста-1 сигнального механизма в жировой ткани и, соответственно, снижение активности последних этапов сигнального механизма, опосредуемого TOR, увеличивает продолжительность жизни мышей [23, 20]. Более того, возникшая в зрелом возрасте недостаточность гормона роста или инсулиноподобного фактора роста-1 также увеличивает продолжительность жизни грызунов [24]. Следует также отметить, что мыши, не имеющие комплекса mTORC1 или его эффектора S6K, не страдают от ожирения, ассоциированного с преклонным возрастом и диетой [25, 26].

И, наконец, низкокалорийная диета, при соблюдении которой поступление питательных веществ ограничено до 60-70% от добровольно потребляемого количества калорий, увеличивает продолжительность жизни большого количества видов, в том числе млекопитающих [10-12]. Несмотря на то, что механизмы, посредством которых низкокалорийная диета замедляет старение, до сих пор обсуждаются, одним из них, с большой степенью вероятности, является инактивация опосредуемого TOR сигнального механизма. И действительно, учитывая то, что 1) ингибирование TOR увеличивает продолжительность жизни и 2) поступление питательных веществ активирует TOR, механизм, лежащий в основе увеличения продолжительности жизни при ограниченном поступлении калорий, очевиден.

Окончание: часть 3.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

30.09.2011