Рост и старение: общий молекулярный механизм. Часть 3
Окончание. Начало перевода статьи “Growth and aging: a common molecular mechanism” см. здесь.
Этапы сигнального механизма, располагающиеся «ниже» TOR
Каким образом TOR стимулирует старение в ответ на поступление питательных веществ? Другими словами, какой из многочисленных процессов, контролируемых TORC1, активирующихся или замедляющихся при недостатке питательных веществ (инактивация TORC1), увеличивает продолжительность жизни? Недавно полученные данные указывают на то, что TORC1 управляет старением посредством нескольких, расположенных «ниже» его процессов, в том числе аутофагии, биогенеза митохондрий и синтеза белков, транскрипции и митохондриальной активности. И действительно, существует выраженная корреляция между управляемыми TOR процессами и процессами, протекающими при старении организма. Важно также отметить, что данные процессы входят в нормальную программу, посредством которой TOR регулирует рост клеток. Поэтому можно предположить, что участие TOR в процессе старения является продолжением его участия в процессе роста.
TORC1 ингибирует аутофагию – процесс деградации белков и органелл в лизосомах [27]. Активность аутофагии снижается при старении и возрастных болезнях [28]. Восстановление аутофагии приводит к избирательному уничтожению митохондрий, несущих губительные мутации митохондриальной ДНК, и сохранению нормальных органелл [29]. Более того, стимуляция аутофагии является необходимым условием увеличения продолжительности жизни, по крайней мере, у червей [30]. Это свидетельствует о том, что осуществляемая TORC1 стимуляция старения частично обусловлена ингибированием аутофагии.
TORC1 активизирует биогенез рибосом и синтез белков. Результаты недавно проведенных исследований показали, что ингибирование биогенеза рибосом и общего синтеза белков увеличивает продолжительность жизни [31-34]. Снижение уровней рибосомальных белков и факторов инициации трансляции увеличивает продолжительность жизни дрожжей и круглых червей. Это хорошо согласуется с предположением, что TORC1 может стимулировать процесс старения посредством активации биогенеза рибосом и синтеза белков.
У дрожжей TORC1 отрицательно регулирует активируемые стрессом факторы транскрипции GIS1 и MSN2/4. Оба фактора необходимы для увеличения продолжительности жизни при снижении активности TOR [35, 36]. Ассоциированным с долголетием геном, активируемым MSN2/4 при ингибировании TOR, является ген фермента никотинамидазы PCN1. Интересно то, что никотинамидаза конвертирует никотинамид в НАД+, который, в свою очередь, активирует SIR2, что указывает на принадлежность TOR и сиртуинов к одному и тому же механизму обеспечения долголетия [35]. Более того, как описано ниже, для укорочения продолжительности жизни TOR отрицательно регулирует экспрессию митохондриальных генов [37].
TORC1 регулирует активность митохондрий, однако способ регуляции зависит от организма. У дрожжей TORC1 подавляет митохондриальное дыхание, тогда как у млекопитающих (по крайней мере, в мышечной ткани) он его стимулирует [37-42]. Возможно, такое расхождение механизмов регуляции связано с тем фактом, что глюкоза – питательное вещество, распознаваемое TORC1, – запускает в клетках дрожжей процесс анаэробной ферментации. Подобный глюкозозависимый дыхательный сдвиг не характерен для клеток млекопитающих. В соответствии со сказанным выше, активация митохондриального дыхания увеличивает продолжительность жизни дрожжей, тогда как степень увеличения продолжительности жизни клеток млекопитающих коррелирует со снижением активности клеточного дыхания [37, 39, 43]. Однако роль митохондрий в увеличении продолжительности жизни остается неясной, в особенности с учетом полученных недавно данных, согласно которым в жировой ткани млекопитающих TOR, также как и в дрожжевых клетках, отрицательно регулирует клеточное дыхание [26].
Накопление белков, склонных к формированию агрегатов, вносит вклад в нейродегенерацию. TOR вызывает нейродегенерацию у дрозофил с моделированной таупатией [44]. Опосредуемый TOR сигнальный механизм вовлечен в развитие болезни Альцгеймера за счет стимуляции синтеза белка Tau [45]. Более того, рапамицин стимулирует выведение патологически измененных белков, снижая, таким образом, их токсичность [46].
Как описано ниже, судя по всему, чрезмерная активация TOR вносит вклад в формирование гипертрофичного фенотипа старения клеток млекопитающих, связывая, таким образом, опосредуемую TOR гипертрофию клеток со старением на уровне организма. Напротив, эксперименты in vivo не доказали важности репликативного предела [47]. Именно гипертрофичный секреторный фенотип стареющих клеток можно связать со старением организма [48-50].
Гипертрофичный фенотип стареющих клеток
Если рост и старение механистически взаимосвязаны, приводит ли старение к увеличению размеров клеток? У дрожжей старые клетки больше по размеру, при этом размер клеток является показателем репликативной продолжительности жизни [51, 52]. Похоже, что эта закономерность распространяется и на клетки млекопитающих, вступающие в фазу физиологического старения. Увеличение размера клеток является критерием идентификации физиологически стареющих фибробластов [53]. Объем таких клеток в несколько раз превышает объем пролиферирующих клеток. По мере приближения к фазе физиологического старения размер клеток в культуре прогрессивно увеличивается [54-56]. Более того, 20 лет назад было высказано предположение, согласно которому размер клетки является маркером ее физиологического старения [54, 57]. Как ни парадоксально, о существовании TOR в то время еще не было известно, а важность этого феноменологического наблюдения – неясна. Сейчас предположение, что TOR одновременно вовлечен в процессы роста и развития, предоставляет механистическое объяснение старого наблюдения.
Рост клетки заключается в увеличении ее объема или массы в результате метаболической активности, в том числе синтеза макромолекул (РНК, белков, липидов) и органелл. Если рост клетки происходит без ее деления, она гипертрофируется. Другими словами, блокирование клеточного цикла в присутствии стимулирующих рост сигналов приводит к увеличению размера клетки [56, 58, 59].
Таким образом, рост клетки уравновешивается ее делением, что обеспечивает поддержание размеров клеток млекопитающих на определенном уровне. Самый простой способ одновременно вызвать гипертрофию клетки и ее физиологическое старение заключается в предотвращении деления клетки без подавления ее роста. Ингибирование TOR с помощью рапамицина сглаживает проявления гипертрофичного фенотипа, вызванного индукцией ингибитора циклин-зависимой киназы p21 [58-60].
Все эти наблюдения указывают на то, что опосредуемый mTOR сигнальный механизм играет определенную роль в старении отдельных клеток. Какое отношение это имеет к старению многоклеточных организмов? Согласно обсуждениям в других работах [1, 61], вызываемые TOR изменения могут быть связаны со старением многоклеточных организмов и, в особенности, с развитием болезней старения, таких как рак, метаболический синдром, атеросклероз, гипертония и гипертрофия сердца.
Применение рапамицина людьми
Ежедневный прием рапамицина в течение нескольких лет назначают пациентам, перенесшим трансплантацию почки, для предотвращения отторжения донорского органа. Мы рассматриваем этот факт как непреднамеренное проведение клинического исследования потенциально замедляющего старение препарата. Во-первых, при обследовании таких пациентов неожиданно оказалось, что рапамицин предотвращает развитие рака [62-64] и, в некоторых случаях, даже излечивает ранее существовавшие опухоли определенных типов [65, 66]. Во-вторых, через два года после трансплантации индекс массы тела принимавших рапамицин пациентов был значительно ниже индекса массы тела пациентов, принимавших циклоспорин, что указывает на способность рапамицина предотвращать развитие ожирения [67].
Рапамицин достаточно безопасен для приема здоровыми добровольцами в целях изучения его фармакокинетики [68-70]. При приеме здоровыми индивидуумами однократная доза не вызывала развития нежелательных реакций. У 11 здоровых мужчин (29 лет, ИМТ=23) прием 6 г рапамицина снижал фосфорилирование S6K, предотвращая развитие вызванной приемом питательных веществ устойчивости к инсулину. Таким образом, активное состояние опосредуемого mTOR сигнального механизма может оказывать влияние на чувствительность тканей человека к инсулину, а ингибиторы mTOR предотвращают развитие вызванной приемом питательных веществ устойчивости к инсулину [70].
Почему TOR?
Рост и деление клеток являются двумя наиболее фундаментальными характеристиками живого. Используя простые соединения и энергию, живые организмы, согласно собственным инструкциям, синтезируют биомолекулы, трансформируя чужеродный материал в собственные компоненты. Не удивительно, что управляющий процессом роста опосредуемый TOR сигнальный механизм сохранился в ходе эволюции и дошел до человека. В одноклеточных организмах он максимизирует рост в течение всего периода доступности питательных веществ. Однако оказывается, что стимулирующий жизнь опосредуемый TOR сигнальный механизм в какой-то мере несет организму смерть. Старение и его проявления, такие как возрастные болезни, возникают в результате чрезмерной активности стимулирующих рост сигналов в условиях невозможности дальнейшего роста. Старение является не частью программы, а бессмысленным продолжением процесса, лежащего в основе роста в период развития организма. Учитывая то, что в природе старение не ограничивает продолжительность жизни, механизм прекращения этой «программы роста» не мог сформироваться в ходе эволюции. Процесс роста должен быть стабильным и не должен замедляться во избежание старения организма. Более того, программа «рост-старение» не может быть отключена случайной мутацией, так как такая мутация была бы летальной или, по крайней мере, уменьшила бы физическую выносливость в период развития организма. Однако активность TOR можно ингибировать фармакологическими методами.
Список использованной литературы приведен в отдельном файле.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
30.09.2011