Старение: теломеры + митохондрии + стволовые клетки + …

Результаты изучения наследственных заболеваний человека и их мышиных моделей предоставили ученым доказательства того, что развитию процессов старения способствует комплексное нарушение механизмов, поддерживающих стабильность генома, сигнализирующих о повреждениях ДНК и регулирующих обмен веществ. Считается, что основными стимуляторами ухудшения функционального состояния тканевых стволовых клеток и митохондрий, снижающего способность тканей к восстановлению, являются происходящее по мере старения организма укорочение теломер и ухудшение их способности стабилизировать хромосомы, а также ассоциированная с этим активация гена р53. Однако для детального изучения роли различных факторов в процессах старения и развития возрастных заболеваний необходима экспериментальная модель, имитирующая взаимодействие теломер, стволовых клеток и митохондрий с ключевыми молекулами, обеспечивающее поддержание стабильности генома, нормальную работу обмена веществ и способность стволовых клеток к неограниченному делению и дифференцировке.

Достижения медицинской науки за последнее столетие почти удвоили продолжительность жизни населения развитых стран. По статистическим оценкам, этот бум долголетия приведет к тому, что к 2025 году численность популяции людей в возрасте старше 60 лет достигнет 1,2 миллиардов. Для поддержания здоровья и благополучия этой растущей прослойки населения необходимо детальное понимание молекулярных механизмов и биологических процессов, лежащих в основе старения и ассоциированных с ним заболеваний.

Прогресс в изучении механизмов старения затруднен целым рядом факторов, в том числе многообразием вариантов начала процессов ухудшения состояния тканей, сложностью и разнообразием его фенотипических проявлений, а также отсутствием адекватных биомаркеров, позволяющих количественно оценивать «степень» старения на молекулярном и тканевом уровнях. Ситуацию еще больше усложняет влияние на скорость старения млекопитающих множества внешних и внутренних факторов, таких как рацион питания, синтез активных форм кислорода (АФК) и укорочение теломер. Изучение процессов старения различных модельных организмов (от дрожжей до приматов) выявило целый ряд важных метаболических механизмов, в том числе управляемых фосфатидилинозитол-3-ОН-киназой (PI(3)K), сиртуинами и другими ключевыми регуляторами обмена веществ. Важные роли в процессах старения играют также механизмы поддержания стабильности генома, уровень генотоксического стресса, обусловленного разрушением теломер или формированием избыточного количества АФК, активация механизмов подавления опухолевого роста, опосредуемых белками р53 и р16, количество и функциональное состояние митохондрий, а также сбалансированность внеклеточного окружения и цитокинного профиля. Однако каким образом взаимодействие этих механизмов обеспечивает ускорение или замедление процесса старения, на сегодняшний день во многом не ясно.

В последнее время появляется все больше доказательств того, что центральную роль в возрастной дегенерации тканей и уменьшении резервов стволовых клеток посредством их апоптоза или преждевременного биологического старения играют теломеры и опосредуемые геном р53 механизмы, сигнализирующие о повреждениях хромосом. Участие этих механизмов в процессах функционального старения активно делящихся тканей очевидно, тогда как их отрицательное влияние на малопролиферирующие, но также быстро стареющие ткани (такие как сердце и мозг) объяснить достаточно сложно. В данной статье представлена теоретическая модель, демонстрирующая механизмы, посредством которых деградация теломер и активация р53 способствуют нарушению функций стволовых клеток и митохондрий.

Фенотип старения

Универсальным проявлением старения является ухудшение способности органов поддерживать базовый уровень гомеостаза и адекватно реагировать на стресс. Для многих тканей в среднем возрасте характерно постепенное умеренное ухудшение функций, которое значительно ускоряется в более поздние годы и становится особенно очевидным в условиях, вынуждающих организм преодолевать сильные стрессорные воздействия посредством запуска физиологических или регенеративных процессов. Судя по всему, на анатомическом и физиологическом уровнях сниженная способность тканей к самообновлению и неадекватные регенеративные реакции тесно взаимосвязаны с классическими возрастными проблемами: атрофией мышц, анемией, ослабленным иммунитетом и медленным заживанием ран.

Из-за тотального ухудшения функционального состояния тканей пожилой возраст является основным фактором риска развития хронических заболеваний. Так, в США примерно у 50% людей в возрасте старше 65 лет развиваются заболевания сердечно-сосудистой системы, у 35% – болезни суставов, у 15% – диабет 2 типа и у 10% – заболевания легких. Пожилой возраст является также основным фактором риска развития рака. Таким образом, в целом заболевания пожилого возраста являются основной причиной плохого состояния здоровья людей и потребляют большую часть ресурсов системы здравоохранения. С этой точки зрения очевидно, что существует острая необходимость изучения природы старения и разработки методов борьбы с последствиями ухудшения физиологического состояния организма.

Тканевые стволовые клетки  и ассоциированные с возрастом заболевания

Организм человека обладает поразительной способностью к обновлению, обеспечиваемой стволовыми клетками соматических тканей. В связи с тем, что в стареющем организме, особенно в активно делящихся тканях, наблюдаются нарушения регенеративных реакций и дифференцировки локализующихся в них стволовых клеток (рис. 1), эти клетки привлекают пристальное внимание исследователей. Кроме того, стволовые клетки стареющих тканей подвержены повышенному риску озлокачествления, что также отрицательно сказывается на состоянии здоровья пожилых людей.

Рисунок 1. Ухудшение функционального состояния стареющих гемопоэтических клеток

Несмотря на то, что стареющие гемопоэтические клетки могут обладать повышенной способностью к самообновлению, для них характерна сниженная функциональная регенерационная способность, что особенно сильно проявляется в условиях стресса. Программа дифференцировки таких клеток, как правило, нарушена, что приводит к уменьшению популяции клеток-предшественников лимфоидного ряда, при сохранении нормального количества клеток-предшественников миелоидного ряда. В конечном итоге результатом такой программы дифференцировки является низкий уровень зрелых Т- и В-лимфоцитов и повышенный – гранулоцитов и макрофагов в крови пожилых людей. Количество эритроцитов и тромбоцитов при этом, как правило, не страдает. К возможным причинам этого феномена относят возрастные изменения состава стромы и цитокинного профиля костного мозга.

Ткани разных типов демонстрируют различные уровни пролиферативной активности и регенеративного потенциала. Стволовые клетки активно обновляющихся тканей генерируют огромное количество специализированных клеток-предшественников, что позволяет поддерживать функциональность этих тканей в течение всей жизни организма. Идентификация стволовых клеток в тканях с низким пролиферативным или регенеративным потенциалом, таких как сердце и мозг, оказалось более сложной задачей, однако их присутствие в тканях большинства таких органов доказано. Гипотезу, согласно которой поддержание адекватной популяции тканевых стволовых клеток необходимо для сохранения функций стареющих органов, подтверждают результаты экспериментов на трансгенных мышах с генетическими дефектами, отрицательно влияющими на состояние стволовых клеток. Эти модели предоставляют определенную информацию, однако вопрос о том, способствует ли количественная и качественная деградация популяций стволовых клеток ухудшению состояния здоровья пожилых людей и лежит ли оно в основе, по крайней мере, некоторых аспектов старения, остается открытым. В этом отношении особую ценность имеет анализ состояния хорошо описанных стволовых клеток трех типов тканей, обладающих отличающимися регенеративными профилями, а именно гемопоэтической, нервной и мышечной.

Система кроветворения

Функции гемопоэтических стволовых клеток угасают по мере старения организма под влиянием клеточных факторов и факторов микроокружения (ниши). Это приводит к снижению эффективности врожденного иммунитета (снижению активности натуральных киллеров, способности макрофагов и нейтрофилов к фагоцитозу и развитию провоспалительного статуса) и увеличению популяции клеток миелоидного ряда, сопровождающемуся слабой или умеренной нормоцитарной (не сопровождающейся изменением размеров эритроцитов) анемией. Ретроспективный анализ результатов трансплантации костного мозга продемонстрировал существование статистически достоверной выраженной отрицательной взаимосвязи между возрастом донора и вероятностью выживания реципиента. Эти наблюдения полностью подтвердили результаты экспериментов на стареющих мышах, у которых наблюдалось постепенное уменьшение популяции функционально компетентных гемопоэтических стволовых клеток и смещение их дифференцировки в сторону миелоидного роста.

Нервная система

Во взрослом мозге (по крайней мере, у человека и мышей) продолжается формирование новых нейронов из способных к миграции нервных стволовых клеток, локализующихся в субвентрикулярной зоне и субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа. Результаты работ на мышах продемонстрировали снижение активности нейрогенеза в стареющем мозге, сопровождающееся рядом функциональных последствий, в том числе нарушением обонятельной функции, обусловленным уменьшением количества нервных стволовых клеток субвентрикулярной зоны, обеспечивающих обновление обонятельного эпителия.

Мышечная система

Регенеративный потенциал скелетных мышц также снижается с возрастом, что проявляется уменьшением количества мышечных волокон и их замещением фиброзной тканью. В основе этого лежит снижение количества сателлитных клеток (стволовых клеток мышечной ткани) и их способности к пролиферации и дифференцировке. Ассоциированные с возрастом изменения сателлитных клеток обусловлены преимущественно «старением» микроокружения, так как при парабиозе (хирургическом соединении кровеносных систем) двух мышей, старой и молодой, воздействие микроокружения молодой мышечной ткани полностью восстанавливает функциональные способности сателлитных клеток старых мышц.

Молекулярные механизмы старения

Анализ состояния стволовых клеток этих трех типов тканей выявил роль ряда молекулярных механизмов в процессах старения. На первом месте стоит сигнальный механизм, опосредуемый ферментом фосфатидилинозитол-3-ОН-киназой, влияющий как на скорость протекания процессов старения, так и на продолжительность жизни. Нарушения функций белков семейства FOXO, являющихся важными компонентами этого механизма, приводят к индуцируемому активными формами кислорода уменьшению количества тканевых стволовых клеток. Аналогично делеция гена, кодирующего белок TSC1, подавляющий активность мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), повышает концентрацию АФК и глубоко нарушает функции гемопоэтических стволовых клеток и их мобилизацию из костного мозга.

На втором месте находятся механизмы репарации ДНК, нарушение которых также отрицательно сказывается на состоянии популяций тканевых стволовых клеток. Интересно, что различные нарушения этих механизмов приводят к разным последствиям. Например, дефекты механизмов эксцизионной репарации (восстановления ДНК путем удаления нуклеотидов) ведут к развитию прогероидных синдромов (преждевременному старению), тогда как нарушения механизмов мисмэтч-репарации (исправления ошибок спаривания нуклеотидов) не ускоряют старение, но повышают риск развития рака. Повреждения ДНК, нарушающие функции теломер, также ускоряют старение, вызывая глобальную атрофию тканей и истощение резервов стволовых клеток во всех протестированных тканях. Уменьшение количества стволовых клеток в данном случае происходит преимущественно в результате р53-опосредованного прекращения пролиферации, преждевременно биологического старения и/или апоптоза.

Третье место занимают молекулы механизмов клеточной гибели, такие как супрессор опухолевого роста р16, повышенная экспрессия которого в клетках стареющих тканей мышей и человека (в том числе в гемопоэтических и нервных стволовых клетках, а также бета-клетках поджелудочной железы) свидетельствует о его участии в процессах старения.

И, наконец, критическую роль в обеспечении стабильности популяций стволовых клеток играют митохондрии. Нарушения работы митохондрий приводят к повышению уровня активных форм кислорода, которые не только повреждают цитоплазматические белки и ускоряют укорочение теломер, но и запускают ряд молекулярных механизмов, нарушающих функционирование стволовых клеток и вызывающих их преждевременное биологическое старение и гибель.

В целом эксперименты на животных моделях и изучение тканей человека продемонстрировали, что старение ассоциировано со снижением способности стволовых клеток различных органов к пролиферации и дифференцировке, что не всегда сказывается на их количестве. Эти изменения происходят одновременно с ухудшением функционирования органов, нарушением физиологических реакций организма на стрессорные воздействия и повышением вероятности развития заболеваний. Судя по всему, в процессе старения задействовано большое количество генетических факторов и механизмов, влияющих на состояние стволовых клеток и митохондрий.

Теломеры и старение

Концевые участки хромосом – теломеры – представляют собой нуклеопротеиновые структуры, обеспечивающие поддержание стабильности хромосом. Ранние эксперименты на человеческих фибробластах показали, что для обеспечения способности клеток к делению необходимо осуществляемое ферментативным комплексом теломеразой восстановление длины теломер, укорачивающихся при каждом делении клетки. В культуре после определенного количества делений теломеры клеток достигают критического значения (предела Хейфлика), что приводит к их биологическому старению и утрате способности к делению. В случае возобновления деления клеток происходит дальнейшая деградация теломер, влекущая за собой многочисленные поломки хромосом (в основном – слияния их концевых участков) и озлокачествление клеток.

В дальнейших экспериментах ученым удалось стабилизировать длину теломер фибробластов и наделить клетки способностью к неограниченному делению без риска озлокачествления. Для этого оказалось достаточным повысить экспрессию каталитической субъединицы теломеразы TERT. Результаты этих и других экспериментов на линиях человеческих клеток и трансгенных мышах подтолкнули ученых к изучению роли теломер в процессах старения и развитии различных возрастных болезней.

Популяционные исследования продемонстрировали корреляцию между малой длиной теломер лейкоцитов периферической крови с высоким коэффициентом смертности людей в возрасте старше 60 лет. Недавно проведенное масштабное исследование не выявило подобной взаимосвязи, однако показало выраженную положительную корреляцию между длиной теломер и продолжительностью «здоровой жизни» людей. В то же время, недавняя работа с участием долгожителей и их семей выявила положительную корреляцию между длиной теломер и долголетием, а также хорошим состоянием здоровья в пожилом возрасте.

Исследования показали, что женщины в возрасте 20-50 лет, подверженные сильному психологическому стрессу, имеют наиболее короткие теломеры и наиболее низкие уровни активности теломеразы в лейкоцитах периферической крови, в также демонстрируют высокие уровни окислительного стресса. Этот факт представляет большой интерес, так как известно, что для индивидуумов, живущих в условиях хронического стресса, характерна меньшая продолжительность жизни и раннее развитие возрастных болезней. Причиной стремительного укорочения теломер в данном случае может быть активация вегетативной нервной и нейроэндокринной систем с последующим выбросом глюкокортикоидных гормонов, стимулирующих продукцию АФК.

Результаты изучения особенностей хромосом пациентов с наследственными дегенеративными заболеваниями, характеризующимися преждевременным старением организма, в том числе аутосомно-доминантным врождённым дискератозом (синдромом Цинссера-Энгмена-Коула), прогерией взрослых (синдромом Вернера) и атаксией-телеангиэктазией (синдромом Луи-Бар), тоже указывают на важную роль, принадлежащую теломерам в процессах старения. Существуют также доказательства роли теломер в развитии приобретенных дегенеративных заболеваний. Наиболее показательным примером является цирроз печени, при котором значительное повышение скорости обновления гепатоцитов сопровождается прогрессивным укорочением теломер. В результате клетки утрачивают способность к делению и погибают, что приводит к развитию печеночной недостаточности.

В целом результаты изучения широкого спектра дегенеративных заболеваний человека указывают на то, что укорочение теломер является ключевым фактором, запускающим развитие дегенеративных заболеваний, повышающим риск развития рака и уменьшающим продолжительность жизни. Исходя из этого, оценка различных аспектов состояния теломер может помочь в прогнозировании течения различных заболеваний и предоставить новые возможности для профилактических и терапевтических вмешательств, в том числе временной активации эндогенной теломеразы.

Мыши с нокаутированным геном теломеразы

Изначально участие теломер в процессах старения и развития дегенеративных заболеваний и рака изучали на трансгенных мышах, не имеющих генов одной из субъединиц теломеразы, Terc или Tert. В первом поколении (G1) такие мыши имели теломеры нормальной длины (рис. 2, вверху) и в молодом возрасте выглядели практически нормальными, однако по мере старения симптомы дегенерации тканей развивались у них немного быстрее, чем у обычных животных. Теломеры второго (G2), третьего (G3) и последующих поколений, появившихся в результате скрещивания таких мышей, укорачивались с каждым поколением. У таких животных чаще возникали хромосомные аномалии (рис. 2, внизу, стрелка указывает на место слияния хромосом). 

Рисунок 2. Хромосомы трансгенных мышей с дефектной теломеразой

Результатом этого была малая продолжительность жизни животных, общая слабость организма, низкая плодовитость и атрофия тканей, сопровождающаяся дисфункцией органов. Тотальная атрофия тканей (как активно пролиферирующих, так и постмитотических) обуславливала наличие у мышей целого комплекса типичных для пожилого возраста симптомов, в том числе анемию, лейкопению, кифоз, остеопороз, кардиомиопатию и умеренную толерантность к глюкозе. Тяжесть этих проявлений коррелировала со степенью нарушения функционирования хромосом у последовательных поколений мышей.

Результаты ряда исследований указывают на то, что нарушение функций теломер приводит к снижению количества и функциональности популяций тканевых стволовых клеток и клеток-предшественников в различных тканях, что особенно сильно сказывается на состоянии активно пролиферирующих органов. Молекулярные механизмы, опосредующие взаимосвязь между нарушениями работы теломер и клеточными реакциями, ведущими к дегенерации стволовых клеток, на сегодняшний день во многом не ясны, однако существуют убедительные доказательства того, что важную роль в этом играет ген р53.

Ген-супрессор опухолевого роста р53 и поддержание стабильности генома

Изучение генетических особенностей пациентов с нарушениями механизмов репарации ДНК и эксперименты на генетически модифицированных мышах продемонстрировали исключительную важность целостности генома в процессах старения и развития дегенеративных заболеваний. Важная роль сигнального механизма, опосредуемого геном р53 и запускаемого при повреждениях ДНК и последующем развитии дегенеративных симптомов старения, очевидна исходя из практически полного исчезновения подобных симптомов при делеции этого гена.

Поддержание стабильности генома

Генетические заболевания человека, характеризующиеся дефектами механизмов поддержания стабильности генома, часто ассоциированы с преждевременным старением. У трансгенных мышей, имеющих аналогичные мутации, наблюдается увеличение количества повреждений ДНК и быстрое угасание популяций стволовых клеток. Эксперименты на мышах показали также, что принудительная гиперактивация сигнальных механизмов, обычно запускаемых повреждениями ДНК, в нормальных условиях также ускоряет деградацию стволовых клеток. Более того, ряд белков, участвующих в процессах репарации ДНК, в том числе RAD50, KU70, ATM и WRN, необходимы для поддержания стабильности теломер. Отдельно стоит выделить белок SIRT6, принадлежащий к ассоциированному с теломерами семейству сиртуинов. Удаление гена этого белка у мышей вызывает нарушения функций теломер, сопровождающиеся слиянием хромосом. Это ускоряет биологическое старение клеток, вызывает развитие типичных проявлений старения организма и укорачивает продолжительность жизни животных до трех недель.

Ген-супрессор опухолевого роста р53

«Защитник генома» ген р53 является основным клеточным сенсором стресса. Его экспрессию активируют повреждения ДНК, возникающие при нарушениях функционирования теломер, и воздействия различных неблагоприятных факторов, в том числе активных форм кислорода, гипоксии и активации онкогенов. Последствия запуска опосредуемого р53 механизма зависят от степени активации гена и проявляются прекращением роста и деления клеток с последующим восстановлением повреждений или преждевременным биологическим старением клеток и/или их апоптозом. В качестве подтверждения этой теории выступают результаты экспериментов на трансгенных мышах, в том числе тот факт, что удаление гена р53 у мышей с критично короткой длиной теломер значительно снижает уровень апоптоза и стимулирует пролиферацию клеток во многих тканях этих животных. Кроме того, восстановление функций р53 у мышей, имеющих дефектные варианты этого гена, улучшает функционирование различных органов, в том числе яичек, кишечника, кожи и органов кроветворения. Эти и другие экспериментальные данные свидетельствуют о существовании в стволовых клетках различных тканей контролируемого геном р53 механизма, реагирующего на критическое повышение уровня повреждений ДНК.

Несмотря на то, что удаление гена р53 положительно влияет на функционирование стволовых клеток мышей с короткими теломерами, оно не увеличивает продолжительность жизни этих животных, преждевременно погибающих от злокачественных заболеваний. Этот факт подтверждает важность гена р53 для поддержания целостности генома стволовых клеток.

Дополнительные доказательства роли активации гена р53 в старении получены при изучении двух генетически модифицированных линий мышей, имеющих гиперактивные варианты этого гена. Такие мыши устойчивы к злокачественным заболеваниям, однако стареют значительно быстрее нормальных животных. По мере старения в тканях таких животных увеличивается количество клеток, находящихся в фазе биологического старения. Кроме того, полученные у них трансплантаты гемопоэтических клеток обладают сниженной способностью к приживлению и восстановлению кроветворения реципиента. Эти данные стоят в одном ряду с результатами экспериментов на многочисленных мышиных моделях прогероидных синдромов: удаление или нарушение функции гена р53 у таких мышей защищало их от проявления симптомов преждевременного старения. В то же время трансгенные мыши с одной дополнительной копией нормального гена р53 имели обычную или увеличенную (максимум на 16%) продолжительность жизни, при этом для них было характерно более позднее появление признаков старения, судя по всему, обусловленное низким уровнем АФК и вызываемых ими повреждений белков и липидов. О сложности опосредуемых р53 механизмов свидетельствует также то, что мыши, имеющие гипоморфную (слабоэкспрессированную) версию гена Mdm2, являющегося основным ингибитором активности р53, не проявляют очевидных признаков преждевременного старения при условии повышенной активности гена р53. И, наконец, следует отметить, что инактивация гена р53 не обеспечивает жизнеспособность мышей с исключительно тяжелыми нарушениями функций теломер и выраженной нестабильностью хромосом.

Несмотря на то, что делеция гена р53 предотвращает развитие многих симптомов старения на клеточном и организменном уровнях, положительное влияние его инактивации на состояние стволовых клеток сводится на нет ассоциированным с ним повышением риска развития злокачественных заболеваний. Поэтому только детальное изучение механизмов работы опосредуемых геном р53 процессов позволит разработать эффективные методы борьбы со старением и профилактики злокачественных заболеваний.

Генотоксическая модель старения

На первый взгляд, генотоксический стресс, преимущественно обусловленный дефектными теломерами, меньше всего подходит на роль основной причины прогрессирующего с возрастом функционального истощения слабо пролиферирующих органов, таких как сердце и печень. Однако у поздних поколений мутантных мышей, имеющих дефектную теломеразу, наблюдается выраженная кардиомиопатия. Поэтому для изучения процессов, протекающих в сердце и других органах с активным метаболизмом, целесообразно использовать модель, в которой нарушение работы митохондрий запускает каскад генотоксических повреждений, вызывающий, в свою очередь, активацию гена р53, повышение концентрации активных форм кислорода и, соответственно, новый виток нарушений митохондриальных функций и повреждений ДНК. Такая нисходящая спираль наглядно объясняет природу нарастания и усугубления симптомов старения, наблюдаемых на заключительных этапах жизни.

Клеточные реакции, развивающиеся при активации гена р53, зависят от концентрации АФК. В условиях умеренного окислительного стресса активация р53 преимущественно индуцирует экспрессию генов, оказывающих антиокислительное действие, результатом чего является временное прекращение деления клеток и восстановление повреждений ДНК. В то же время при высокой концентрации АФК активация р53 запускает работу проокислительных генов, что ведет к преждевременному биологическому старению клеток и их апоптозу и/или нарушению работы митохондрий, ведущему к атрофии тканей и угасанию функций органов.

В предлагаемой модели старения, в основе которой лежит генотоксический стресс (рис. 3), центральная «ось», представленная теломерами и геном р53, хорошо интегрируется практически со всеми важными из известных генетических элементов процесса старения. Во-первых, она объясняет преждевременное старение трансгенных мышей как с дефектными теломерами, так и с гиперактивными вариантами гена р53. Во-вторых, она показывает взаимосвязь между отсутствием подавляющих активность гена р53 белков SIRT1 или SIRT6 и преждевременным старением. В-третьих, она объясняет взаимосвязь между митохондриями и ключевыми факторами старения, такими как белки PGC-1α, PGC-1β, FOXO и BMI1. Для мышей, не имеющих одного из генов, кодирующих эти белки, характерны нарушения работы митохондрий и стремительная дегенерация тканей.

Рисунок 3. Модель взаимодействия между повреждениями ДНК, активацией гена р53 и нарушениями работы митохондрий

В этой модели генотоксический стресс, вызываемый дегенерацией теломер, нарушением механизмов репарации ДНК, воздействием ультрафиолетового и ионизирующего облучения, химических соединений, АФК и других механизмов, активирует р53 и индуцирует прекращение деления клеток, их преждевременное биологическое старение и апоптоз. Возможно, р53 непосредственно или косвенно нарушает работу митохондрий, что запускает непрерывный цикл из повреждений ДНК, активации р53, нарушения работы митохондрий и повышения уровня АФК, вызывающего дополнительные повреждения ДНК. Нарушения работы митохондрий отрицательно сказываются на функциональности различных органов за счет снижения продуцируемого ими количество АТФ и изменения метаболизма. Модель также отражает взаимодействие между р53 и низкокалорийной диетой, сиртуинами и другими механизмами и факторами, вовлеченными в процессы старения.

Предлагаемая модель старения подчеркивает необходимость более полного понимания факторов, влияющих на деградацию теломер, функций генов, защищающих клетки от индуцируемых АФК повреждений, сигналов, управляющих активностью р53, и механизмов, обеспечивающих стабильность митохондриальных резервов и функций. Необходимо также выяснить, как осуществляется дифференциальная активация этих разнообразных механизмов в процессе старения и каким образом они сопряжены друг с другом. Расшифровка этой сложной биологической системы позволит идентифицировать биомаркеры старения и разработать эффективные терапевтические стратегии, направленные на омоложение как активно пролиферирующих, так и постмитотических тканей пожилых людей.

Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Nature: Ergün Sahin & Ronald A. DePinho, Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during ageing.

18.05.2010