Рак: диагностика и лечение

О развитии раковых заболеваний, иммунотерапии, диагностике и лечении рака

За счет чего можно уменьшить риск появления рака в организме? Как сегодня диагностируют онкологические заболевания? Какой вид рака встречается у людей чаще всего? О диагностике и лечении рака продакт-менеджер ПостНауки Алина Затонская побеседовала с онкологом Игорем Самойленко.

– Существуют ли тесты для скрининга основных онкологических заболеваний?

– Нет ни одного инструмента, чтобы с уверенностью сказать: «У тебя все хорошо». Когда мы делаем скрининг, мы хотим проверить наиболее часто встречающиеся злокачественные опухоли, которые влияют на продолжительность жизни. Но редкие формы рака мы не можем обнаруживать с высокой надежностью на ранних этапах. Поэтому нам всем нужно принять тот факт, что всегда есть вероятность заболеть. И чем старше человек, тем выше эта вероятность. 

Если вас что-то беспокоит или появилось нечто, что вы не можете себе объяснить, обязательно сходите к врачу. Он подтвердит, что это неопасно, и можно продолжать жить обычной жизнью. Или, наоборот, попросит сделать дополнительные тесты. Вот что стоит делать в качестве ранней диагностики.

– А как насчет профилактики?

– Реально действенные меры: отказ от курения и вакцинация против вируса папилломы человека. Это внесет ощутимый вклад в здоровье вашей семьи. Другой важный фактор – состояние окружающей среды. Если мы сможем сохранить среду обитания в экологическом балансе, то это снизит вероятность появления злокачественных новообразований.

– Какие диагностические методы наиболее эффективны? 

– Все профилактические и диагностические вмешательства имеют разную ценность. Одни могут влиять на продолжительность жизни: сделать так, что мы рано обнаружим болезнь и успеем ее вовремя вылечить. Другие, даже очень точные и детализированные, в конечном счете не влияют на то, сколько проживет человек.

Есть болезни, которые можно выявить при помощи инструментальных и биохимических методов еще до того, как человек почувствует какие-то отклонения. Для женщин это рак молочной железы и шейки матки, для мужчин – рак предстательной железы, для всех нас – колоректальный рак. 

Но есть способы, про которые пока неясно, могут они влиять на смертность или нет. Сейчас пересматривают роль биохимического скрининга для обнаружения рака предстательной железы. Мы можем выявить болезнь на раннем этапе, взяв анализ крови на ПСА (простатспецифический антиген). 

Но ряд исследований показывают: пациенты от этого не станут жить дольше. Оказалось, что не всегда полезно вмешиваться в естественное течение болезни агрессивными методами.

– С маммографией тоже все неоднозначно?

– Да. В некоторых странах ставят под вопрос роль маммографического скрининга. Нужно ли делать женщинам проверку молочных желез, если лечение стало доступнее и лучше? Стоит ли каждой здоровой женщине делать маммографию раз в два года? Или можно дождаться, пока она сама обнаружит новообразование в молочной железе и обратится к врачу, потому что шансы вылечить болезнь и в том и в другом случае постепенно выравниваются?

– А маммография может стать триггером для рака молочной железы?

– Маммография выполняется при помощи рентгена, а это ионизирующее излучение. Поэтому теоретически оно может вызывать повреждения ДНК и возникновение злокачественных опухолей. Ранние исследования показывали: у женщин, которые проходят маммографию, случаи выявления злокачественных опухолей чаще, чем у тех, кто не проходит. Но это объяснялось не столько вредным воздействием, сколько тем, что мы просто находим дополнительные случаи, которые могут не привести к смерти пациентки. Поэтому пока нет подтверждения тому, что маммография повышает риск развития злокачественных опухолей. Во всяком случае, риск ниже, чем ожидаемая польза, а доза радиации, получаемая женщиной при маммографии, сопоставима с трансатлантическим перелетом. 

– Но так не со всеми видами рака?

– Да, с другими все наоборот. Для рака шейки матки или колоректального рака роль ранней диагностики катастрофически велика. Сейчас есть возможность выявить предопухолевые состояния, которые через несколько лет могут стать злокачественными новообразованиями. И если на первом этапе мы их вылечим, то предотвратим случаи развития рака, а значит, и преждевременной смерти человека. Для диагностики рака шейки матки нужно раз в год приходить на прием к гинекологу, а для обнаружения рака толстой и прямой кишки – сдавать анализ кала на скрытую кровь и делать колоноскопию.

– УЗИ желудочно-кишечного тракта может выявить онкологические процессы на ранних этапах?

– Можем ли мы найти опухоль желудочно-кишечного тракта «на ощупь»? Да. Может ли она при этом быть на ранней стадии? Теоретически да. Но ультразвук органов брюшной полости – это все-таки не тот способ, который требуется для ранней диагностики опухоли ЖКТ. Желудочно-кишечный тракт – это несколько органов. Если мы говорим про опухоли толстой и прямой кишки (колоректальный рак), то бесполезно делать УЗИ брюшной полости. Начиная с определенного возраста нужно сдавать анализ кала на скрытую кровь и делать колоноскопию, если результат положительный. Мы рекомендуем лицам старше 50 лет приходить на колоноскопию раз в 10 лет. Обследование поможет выявить полипы. В зависимости от их количества и типа врач предложит пациенту индивидуальный интервал прохождения колоноскопии. Но если их нет, то за ближайшие 10 лет опухоль, скорее всего, не вырастет.

Лечение рака

– Как раковая клетка обманывает иммунную систему?

– Иммунная система – это не средство индивидуальной защиты особи, а средство защиты популяции. За миллионы лет существования мы выработали определенный паттерн реагирования на основные угрозы, с которыми встречается вид, и этот паттерн сложился в те или иные структуры лимфатической системы. Но чтобы закрепиться в популяции, признак должен быть унаследован. Когда случаи заболевания встречаются в детородном возрасте, есть шанс, что особи с плохой реакцией иммунной системы не передадут свои признаки в следующее поколение. Но злокачественные новообразования – это элемент старения клеток организма, когда уже нет шансов на то, чтобы что-то могло закрепить удачный паттерн реагирования на рак в популяции.

Факторы канцерогенеза действуют постоянно. Они бывают эндогенными и экзогенными: обусловленные внутренними причинами или внешним воздействием на организм, например в форме вируса. Как правило, канцерогенез занимает много времени. Опухолевые клетки, которые были распознаны иммунной системой, уничтожаются. Но эволюция внутри особи тоже идет, и отбираются те клоны, которые по какой-то причине могут быть незаметными для иммунной системы. 

В 2018 году Нобелевскую премию по медицине получили два ученых из Соединенных Штатов Америки и Японии – Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё. Они объяснили механизмы взаимодействия опухолей и иммунной системы. И эти механизмы оказались доступными для воздействия лекарств. Если мы возьмем топ-5 злокачественных новообразований, то увидим, что этот механизм универсален: он встречается при злокачественных опухолях легкого, кожи, желудочно-кишечного тракта. Но частота его использования опухолью в том или ином случае отличается.

Если вы берете опухоли кожи, меланому кожи, плоскоклеточный рак кожи – заболевания, которые не очень часто встречаются, – то примерно в 40% случаев ответ организма на такую терапию будет успешным. Если возьмете опухоли легкого, то реакция будет чуть хуже. Если возьмете опухоли желудочно-кишечного тракта, процент положительного ответа на терапию будет еще ниже. По всей видимости, в остальных случаях мы обнаружим другие механизмы. 

Так появилась концепция, которую развивают несколько учреждений, в том числе в нашей стране. Благодаря этим эволюционным механизмам внутри особи, благодаря тому, что репертуар иммунных Т-клеточных рецепторов (молекул, способных распознавать зараженные и опухолевые клетки) конечен, отбираются клоны, не способные распознавать какой-то спектр антигенов. И это довольно печальная история, потому что если мы не имеем репертуара, то у нас нет шанса задействовать иммунную систему.

– Почему еще может подавляться иммунная реакция?

– Опухоль может экспрессировать какие-то факторы, которые подавляют иммунную реакцию. Лимфоциты инактивируются, несмотря на то, что могут распознать болезнь. Или второй сценарий: опухоль не имеет на своей поверхности частиц, которые могут быть распознаны организмом. Это две основные версии. Но есть и другие: в опухоли могут быть особые генетические изменения, которые не позволяют лимфоцитам использовать традиционные механизмы для ее уничтожения. Это один из способов, когда не работают текущие иммуноонкологические подходы, потому что в опухоли внутриклеточный сигнальный путь, который должен быть задействован при взаимодействии с лимфоцитом, выключен и не работает. 

– При иммунотерапии сколько времени требуется организму, чтобы научиться правильно распознавать раковые клетки?

– Следует сделать ремарку, что иммунотерапия – собирательное название. Мы можем разделить ее на два класса. Либо вы переносите эффекторные клетки, и они начинают работать сразу, как только вы их перенесли, – это адаптивная иммунотерапия (от слова adoptive – «прием»). Либо вы можете пытаться влиять на обучение лимфоцитов. Многие десятилетия существовала вера в противоопухолевую вакцинацию. Этим занимались очень широко во всем мире, в нашем институте тоже. 

Интерес к противоопухолевой вакцинации сегодня снова растет. Речь об опухолевых антигенах, которые вы получаете из пациента или естественным путем, когда берется фрагмент опухоли и каким-то образом выделяется антиген. Затем в специальных условиях, либо в присутствии дендритных клеток, либо в присутствии смеси дендритных клеток с лимфоцитами, вводите антиген обратно в того же самого пациента с расчетом на то, что нагруженные иммунные клетки конкретного человека стали распознавать опухоль. Этот процесс похож на вакцинацию против гриппа или инфекционных заболеваний. Это то, что называется активной иммунизацией. 

– Какие еще способы существуют?

– Второй путь – это блокада контрольных точек иммунитета, попытка воздействовать на рецепторы иммунных клеток, которые направляют иммунную реакцию. Лимфоцит в зависимости от того, какие рецепторы на нем активированы, может стать более агрессивным либо успокоиться. И если мы блокируем рецепторы спокойствия, то он начинает возбуждаться и реагировать на все. 

– Какие могут быть побочные эффекты?

– Будить иммунную систему небезопасно, потому что тормозные механизмы, которые были эволюционно отобраны, защищают наши органы от агрессии собственной иммунной системы. И если мы вдруг начинаем их устранять, то открываем ящик Пандоры. Мы хотим добиться того, чтобы иммунная система реагировала только на опухолевые антигены. Но у нас нет механизма, чтобы закрыть ей глаза на все остальное и указать только на опухоль. Может возникнуть иммуноопосредованная реакция, тогда лимфоциты начнут атаковать собственные органы: кожу, кишечник, железы внутренней секреции, печень, легкие. Когда такое происходит, пациенту требуется интенсивное и агрессивное, теперь уже иммуносупрессивное лечение. 

Таким образом, мы хотели растормозить иммунную систему, но, когда получилось, хотим, чтобы человек от этого не умер. Но такие нежелательные реакции имеют позитивную корреляцию с противоопухолевым ответом – это косвенный маркер, что лечение сработало.

– Как быстро развивается область лечения рака?

– Только на моей памяти появилось несколько новых классов лекарственных препаратов. Когда я приходил в медицинский институт, мы знали только про цитостатическую химиотерапию. 

В процессе обучения появились первые лекарства, которые стали действовать на мутантные белки прицельно. Одним из первых таких препаратов стал Иматиниб. Он применялся для лечения хронического миелолейкоза, где есть специфическая хромосомная мутация. И этот мутантный белок был очень важен для опухолевых клеток. Поэтому если его заблокировать, то лейкозные клетки погибают. С тех пор подход с блокировкой важного для опухоли процесса привел к развитию таргетных препаратов, которые применяются для разных злокачественных новообразований.

Параллельно развивалась история с моноклональными антителами. Одним из первых был препарат для лечения B-клеточных лимфом – препарат Ритуксимаб на основе химерных антител, которые связывались с мишенью на опухолевых клетках и, благодаря антителозависимой цитотоксичности, запускали процесс некроза внутри клеток и разрушали их. С тех пор появилось уже три поколения такого рода лекарств. 

Сегодня мы имеем большое количество новых классов лекарственных препаратов и новых мишеней для них. Развивается иммунологическая терапия, когда мы можем встраивать новые рецепторы в лимфоциты. Был найден противоопухолевый, онколитический вирус. В западном мире используется один, а в Китае несколько вирусов для внутриопухолевой иммунотерапии. Это отдельный класс лекарственных препаратов, которые используются для лечения. Все это представляет динамично развивающуюся область. 

Поэтому дизайн противоопухолевых лекарств и разработка способов лечения злокачественных новообразований – перспективное направление деятельности, где есть возможность придумать нечто новое и технологичное. Сегодня мы имеем неплохие представления о механизмах канцерогенеза. Нужно лишь некоторое время, инструменты и вложения сил и средств, чтобы в значительной степени перевести проблему рака в разряд хронических заболеваний, которые, может, и досаждают человеку, но не делают его смертельно больным. 

Канцерогенез является долгим и сложным процессом патологического развития клетки. Для того, чтобы клетка стала раковой, в ней должен произойти ряд генетических мутаций, приводящих к функциональной реорганизации внутри клетки. Порядок и характер этих изменений может сильно отличаться у разных опухолей.

А что из перечисленного НЕ входит в список изменений, которые часто можно обнаружить в геномах опухолевых клеток?

• Нарушение механизмов контроля за пролиферацией (клеточным делением) и дифференцировкой клеток.
• Нарушение теломеразной активности.
• Изменение механизмов защиты от бактериальных или вирусных инфекций.
• Нарушение механизмов программируемой клеточной смерти.

Дополнительные материалы

• Вакцинация против ВПЧ для предотвращения рака и предраковых изменений шейки матки, Cochrane.
• Скрининг на предмет рака простаты, Cochrane.
• Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness, H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H., Philip C, 2016.
• Скрининг на предмет рака молочной железы с помощью маммографии, Cochrane.
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 goes to James P. Allison and Tasuku Honjo for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation.
• Хронический миелолейкоз.
• Иматиниб, FDA.
• Ритуксимаб, FDA.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru