Аварии в системе электроснабжения и в живой клетке: что общего?
Генная терапия, подразумевающая встраивание отсутствующего гена или замену патологической версии гена его нормальным вариантом, является многообещающим экспериментальным подходом предотвращения и лечения различных заболеваний.
Ученые Северо-Западного университета (г. Эванстон, штат Иллинойс), работающие под руководством доктора Адильсона Моттера (Adilson E. Motter), утверждают, что противоположно направленный подход – прицельное удаление генов – может восстановить нормальное функционирование клеток с генетическими дефектами.
Авторы собрали большое количество экспериментальной информации о метаболических системах трех различных одноклеточных организмов, обработка которой позволила им создать общую количественную модель, позволяющую виртуально управлять биологическими функциями клеток, нарушенными в результате генетического дефекта или воздействия факторов, отрицательно влияющих на активность генов. В основе предлагаемого ими системного подхода лежит прицельное удаление генов, заставляющее клетку либо избегать функции, осуществление которой зависит от дефектного гена, либо компенсировать ее утрату.
Предпосылкой проведения исследования стала более ранняя работа Моттера, посвященная энергетической системе США – другой сложной системе, очень отличающейся и одновременно во многом сходной с биологическими системами.
После аварии энергосистемы на северо-востоке США в 2003 году, когда серия последовательных отключений привела к самому продолжительному сбою электроснабжения в истории США, специалисты установили, что подобных происшествий можно избежать или по крайней мере снизить связанные с ними экономические потери посредством преднамеренных отключений отдельных компонентов системы при появлении первых признаков нестабильности.
Моттер утверждает, что этот принцип применим и к биологическим системам, в которых один дефектный ген может запускать каскад нарушений работы компонентов клетки. Результаты исследования также свидетельствуют о том, что небольшое преднамеренное повреждение может предотвращать гораздо более значительные потери.
Исследователи использовали разработанную ими компьютерную модель для симуляции функционирования одноклеточного организма. Они начали работу с идеальной клетки, из генома которой удаляли один из ключевых генов, что значительно замедляло или полностью останавливало рост клетки.
Последующее удаление дополнительных генов стимулировало клетку к использованию альтернативных механизмов жизнедеятельности и восстановлению способности к росту. Интересен тот факт, что чем больше ученые удаляли генов, тем выше был уровень восстановления клетки.
На схеме показано, как можно использовать удаление генов для перенаправления протекающих в клетке реакций в обход нарушенных механизмов.
Буквы от A до G обозначают белки, кодируемые генами a-g соответственно, а R1-R5 – это катализируемые ферментами реакции, сопряженные между собой биохимическими соединениями (красные и розовые стрелки).
По словам авторов, в основе описанного эффекта лежит оптимизация ресурсов, недостаточно или вообще не используемых клеткой в нормальных условиях. Этот метод принципиально отличается от традиционной генной терапии, подразумевающей встраивание в клетку новых генов – подход, обладающий как преимуществами, так и недостатками.
При проведении одного из «in silico» экспериментов с кишечной палочкой (E.coli) ученые установили, что удаление одного гена губительно для клетки, в то время как его удаление одновременно с рядом других генов не убивает бактерию. Таким образом, этот ген является критичным только в присутствии других генов. Моттер подчеркивает, что полученные результаты подрывают традиционное представление, согласно которому каждый организм содержит обязательный набор жизненно важных генов.
Конечно, между одноклеточными организмами и клетками человека существует огромная эволюционная пропасть, однако полученные авторами результаты являются доказательством принципа. Многие специалисты заинтересовались этой работой, что отчасти обусловлено возможностью применения подобных методов для лечения различных заболеваний.
Статья Adilson E Motter et al. Predicting synthetic rescues in metabolic networks опубликована в электронной версии журнала Molecular Systems Biology.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам Northwestern University
01.04.2008