DLC1 – еще один антионкоген
Ученые Cold Spring Harbor Laboratory доказали, что ген DLC1 является супрессором опухолевого роста. В экспериментах на живых мышах они продемонстрировали, что его делеция, инактивация или отсутствие ускоряют события, ведущие к развитию агрессивной формы рака печени, сходного с человеческим печеночно-клеточным раком.
Гены-супрессоры опухолевого роста, или антионкогены (вернее, не гены сами по себе, а кодируемые ими белки) выполняют важные функции в работе систем межклеточного взаимодействия, предотвращающих неконтролируемый рост и пролиферацию клеток. Эти гены можно инактивировать посредством различных повреждений ДНК, в том числе делециями, мутациями и так называемыми эпигенетическими изменениями химической конфигурации ДНК.
Отсутствие региона 8-й хромосомы, в котором находится ген DLC1 (название является аббревиатурой исходно предполагаемой роли гена «удален при раке печени», «deleted in liver cancer»), ранее зарегистрировано в клетках рака печени млекопитающих. Изучаемый регион хромосомы достаточно велик и теоретически может содержать несколько антионкогенов. Авторы решили, по возможности, получить убедительные доказательства того, что ген DLC1 является супрессором опухолевого роста и на молекулярном уровне продемонстрировать, что его отсутствие приводит к клеточной патологии, результатом которой является развитие рака печени. Интересным оказался тот факт, что отсутствие DLC1 наблюдается при ряде эпителиальных опухолей, что свидетельствует о его возможной роли в развитии многих типов рака.
Для получения доказательства роли DLC1 ученые с помощью методов генной инженерии блокировали экспрессию гена DLC1 в нормальных клетках мышиной печени. Практически во всех случаях введение таких клеток в печень здоровых мышей приводило к развитию рака, а введение в клетки нормальной копии гена останавливало рост опухоли. Однако причиной формирования опухолей является не отсутствие гена как таковое. Авторы продемонстрировали, что аномально низкая концентрация или полное отсутствие кодируемого им белка запускает сложные каскады событий. Белок DLC1 принадлежит к семейству ферментов малых Rho-ГТФаз, являющихся так называемыми «молекулярными переключателями».
С помощью РНК-интерференции исследователи эффективно «включали» и «выключали» активность гена DLC1 в живых клетках, что позволило им изолировать промежуточное соединение RhoA, присутствие которого является необходимым и достаточным условием запуска неконтролируемого деления клетки. Отсутствие DLC1 в клетке активирует RhoA, индуцируя формирование опухоли. В отдельных экспериментах нокаутирование гена DLC1 и активация синтеза RhoA приводили к одному и тому же результату – развитию рака печени.
Эти результаты указывают на потенциальные профилактические и терапевтические мишени для борьбы с раком печени, а, возможно, и с другими типами рака.
Статья Xue et al. «DLC1 is a chromosome 8p tumor suppressor whose loss promotes hepatocellular carcinoma» опубликована в журнале Genes & Development.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily
10.06.2008