МикроРНК-155 и В-лимфоциты: мутируйте, но в меру!
Изменение ДНК является нежелательным событием для организма. К исключениям из этого правила относятся ситуации, в которых организму необходимо бороться с инфекциями. Заранее закодировать антитела ко всем возможным микробным и вирусным антигенам – задача невыполнимая, поэтому при встрече с незнакомым иммунной системе антигеном для создания специфичных к нему антител В-лимфоциты прибегают к сложной и потенциально небезопасной стратегии – целенаправленно изменяют часть своей ДНК.
Две группы ученых Рокфеллеровского университета (Нью-Йорк), работающие под руководством доктора Нины Папавасилиу (F. Nina Papavasiliou) и Майкла Нуссенцвайга (Michel C. Nussenzweig), независимо друг от друга идентифицировали крошечную молекулу микроРНК-155, непосредственно связывающую и блокирующую мощный мутатор генов – фермент AID. Управляя уровнем этого фермента, микроРНК-155 занимает очень ответственную должность – она регулирует борьбу иммунной системы с микробами, не допуская при этом формирования очень агрессивных злокачественных заболеваний: лейкемий и В-клеточных лимфом.
Ранее микроРНК-155 была известна благодаря своей роли в развитии злокачественных заболеваний, однако с использованием различных подходов и методов две группы исследователей доказали один и тот же факт: микроРНК-155 непосредственно осуществляет контроль над уровнем AID.
В В-лимфоцитах AID специфично связывается с небольшим фрагментом ДНК, кодирующим вариабельные участки молекулы антител. Незначительные мутации этого фрагмента приводят либо к появлению новых антител для борьбы с ранее неизвестными возбудителями, либо к усилению сродства антител к основной мишени, что повышает их эффективность. Обеспечивая необходимый уровень фермента AID в клетке, микроРНК-155 предотвращает мутации других фрагментов ДНК.
Исследователи группы Папавасилиоу установили, что недостаток фермента AID снижает способность иммунной системы бороться с инфекциями. В тоже время его избыток не обеспечивает синтеза более разнородного и эффективного репертуара антител. Вместо этого избыток фермента приводит к тому, что фрагменты генов, кодирующих антитела, меняются местами с генами, расположенными на других хромосомах. Этот процесс – транслокация генов – в определенных условиях может приводить к развитию злокачественных заболеваний.
В рамках параллельно проводимого исследования ученые второй группы работали с двумя линиями трансгенных мышей. У животных одной линий микроРНК-155 не связывалась с ферментом AID из-за модификации его центра связывания, а у животных второй линии микроРНК-155 отсутствовала вообще. Авторы установили, что вместо увеличения количества мутаций в генах, кодирующих антитела, неконтролируемый синтез AID на 15% увеличивает активность механизма транслокации, приводящего к перемещению онкогена c-myc из своего обычного положения в фрагмент ДНК, кодирующий антитела. Характерная для этого региона сильная генная активность может приводить к значительному повышению экспрессии этого онкогена и развитию лимфомы Беркитта – весьма агрессивного злокачественного заболевания крови.
В то время как для лимфом других типов характерна гиперэкспрессия микроРНК-155, в клетках лимфомы Беркитта экспрессия этой молекулы отсутствует. По словам авторов, клетки различных типов лимфом значительно отличаются по своим характеристикам, поэтому знание роли микроРНК-155 в формировании этих заболеваний позволит разобраться в их особенностях и повысить эффективность лечения.
Статьи TENG et al. «MicroRNA-155 Is a Negative Regulator of Activation-Induced Cytidine Deaminase» и DORSETT et al. «MicroRNA-155 Suppresses Activation-Induced Cytidine Deaminase-Mediated Myc-Igh Translocation» опубликованы в майском номере журнала Immunity.
Портал «Вечная молодость» www.vechnayamolodost.ru по материалам ScienceDaily
16.06.2008