О каких секретах долголетия говорят исследования на модельных объектах (продолжение-2)
Роль генов семейства Sirtuin как потенциальных генов долголетия распространяется и на млекопитающих. Аналогом дрожжевого гена SIR2, в частности, у крыс и мышей является ген SIRT1. Ферментативная активность кодируемого им белка подобна активности продукта гена SIR2 дрожжей. Изучение белка Sirt1 на грызунах позволило разносторонне охарактеризовать его участие в регуляции продолжительности жизни у млекопитающих.
Во-первых, была продемонстрирована его значимость в регуляции процесса апоптоза, который, как известно, является одним из важных факторов старения. Способность белка Sirt1 повышать жизнестойкость клеток млекопитающих показана на мутантной линии мышей Wallerian, содержащей дупликацию гена. Благодаря такой мутации, нейроны мутантных животных характеризуются повышенной способностью противостоять стрессу, у них в стрессовой обстановке реже возникают инфаркты и нейродегенеративные расстройства. Повышение содержания белка Sirt1 в организме животных позволяет предотвратить запуск программы апоптоза. Этот эффект достигается опосредованно через регуляцию активности белков p53, FoxO и Ku70.
Кроме того, по данным Д. Милбрандт (2004 г., университет Вашингтон, Сент-Луис, США), упомянутая мутация приводит к повышению активности фермента, катализирующего образование NAD, что, в свою очередь, активирует белок Sirt1. Причём защитное действие мутации на нейроны грызунов было сравнимо с эффектом препарата резвератрола при его введении животным дикого типа (немутантным по гену SIRT1). По данным К. Нери (Франция) предотвращение гибели нервных клеток мышей, а также червей достигается и при использовании ещё одного модулятора активности Sirt1 - фисетина.
И, наконец, исследования, проведённые П. Пиксервером (университет Джона Хопкинса), подтвердили, что у млекопитающих также, как и у более низших организмов (дрожжи, черви, насекомые), существует тесная связь между калорийностью питания и активностью белка Sirt1: увеличение активности белка Sirt1 происходит в условиях дефицита калорий, когда в клетках печени повышается уровень NAD. В дальнейшем белок Sirt1 изменяет активность других белков и генов. При этом к белкам, на которые действует Sirt1, относится один из важных регуляторов транскрипции PGC-1, оказывающий влияние на метаболизм глюкозы в клетке.
Суммирование полученных наблюдений позволило предположить, что белок Sirt1 является одним из ключевых регуляторов метаболических процессов в печени, мышцах и клетках жировой ткани. Реагируя на изменения в характере питания и в соотношении NAD и NADH, Sirt1 коренным образом изменяет профиль транскрипции генов в этих тканях, координирует работу генов и метаболических путей, влияющих на продолжительность жизни организма. При этом одна из гипотез предполагает участие Sirt1 в регуляции количества запасённых жиров в ответ на изменение характера питания. Контролируя количество запасённых жиров, он тем самым определяет уровень гормонов, секретируемых жировыми клетками, что задаёт темп старения организма.
Кроме того, последними исследованиями было показано, что Sirt1 участвует в регуляции выработки инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), эти же молекулы, в свою очередь, регулируют производство Sirt1.
По данным М. Мэйо (Вирджинский университет, США) Sirt1 подавляет активность белкового комплекса NF-kB, который участвует в запуске воспалительной реакции, сопровождающей такие заболевания, как артриты, артрозы, астма, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные расстройства. Многие из этих заболеваний сопутствуют старческому возрасту. При этом необходимо заметить, что дефицит калорий подавляет воспалительные процессы так же, как и модулятор активности Sirt1 - резвератрол.
Таким образом, имеющиеся данные указывают, что экспрессия гена SIRT1 необходима для регуляции процессов старения у млекопитающих. Конечно, причин старения может быть очень много, и расшифровка его механизмов ещё далека до завершения. Но на примере самых разных организмов показано, что старение можно замедлить, манипулируя ограниченным числом регуляторов.
Гены семейства Sirtuin относятся к эволюционно древним, они выявлены у дрожжей (одноклеточные дрожжи), лейшманий (паразитические одноклеточные жгутиковые), круглых червей, дрозофилы, млекопитающих. У всех перечисленных видов эти гены отвечают за продолжительность жизни.