Фрагменты антител помогают при болезни Альцгеймера
Исследователям Автономного университета Барселоны, работающим под руководством доктора Сандры Виллегас (Sandra Villegas), удалось добиться значительного улучшения состояния мышиной модели болезни Альцгеймера. Через пять дней после однократной внутрибрюшинной инъекции фрагментов антител животные демонстрировали улучшение памяти и способности к обучению, что, по всей видимости, было обусловлено уменьшением количества токсичных агрегатов в ткани мозга и увеличением количества нейронов.
Традиционно считалось, что болезнь Альцгеймера ассоциирована с накоплением в ткани мозга нерастворимых агрегатов, получивших название амилоидные бляшки. Однако в течение последнего десятилетия исследователи пришли к выводу, что гибель нейронов при этом заболевании обусловлена не присутствием нерастворимых амилоидных бляшек, а токсичностью предшествующих им растворимых агрегатов, формируемых олигомерами бета-амилоида.
Экспериментальная иммунотерапия болезни Альцгеймера с помощью пассивной вакцинации препаратом антител против бета-амилоида, известным под названием бапинеузумаб, вызвала большой энтузиазм среди специалистов. Однако клиническое исследование эффективности этого терапевтического подхода было прекращено в 2012 году из-за серьезных побочных эффектов. Многие эксперты склоняются к мнению, что наблюдаемые у пациентов нежелательные реакции были обусловлены введением полных антител, вызывающих воспалительную реакцию в ткани мозга.
Авторы предположили, что более безопасным будет использование в качестве терапевтической вакцины препарата фрагментов антител. Они разработали активный ингредиент такого препарата, представляющий собой фрагмент рекомбинантного антитела, получивший название scFv-h3D6 (от англ. «single-chain variable Fragment» – одноцепочечный вариабельный фрагмент). Этот фрагмент является производным антитела, входящего в состав бапинеузумаба, состоящим только из его активной части, ответственной за взаимодействие с этиологическим агентом заболевания. В более ранних экспериментах на культурах человеческих клеток исследователи продемонстрировали, что данный фрагмент антитела защищает клетки от гибели и описали молекулярный механизм, обеспечивающий удаление олигомеров бета-амилоида.
В своей последней работе авторы изучили эффективность нового экспериментального препарата на мышиной модели болезни Альцгеймера. Всего через пять дней после внутрибрюшинного введения scFv-h3D6 они наблюдали улучшение памяти и способности животных к запоминанию, а также снижение уровня их тревожности.
На молекулярном уровне при этом было выявлено два важных изменения. Во-первых, новый терапевтический подход обеспечивал удаление олигомеров бета-амилоида из коры головного мозга. Во-вторых, это было ассоциировано с восстановлением концентрации определенных аполипопротеинов, которые считались ответственными за естественное удаление агрегатов бета-амилоида.
С целью улучшения свойств терапевтической молекулы, в частности, увеличения периода ее циркуляции в кровотоке, исследователи внесли коррективы в молекулярную структуру. Это значительно повысило термодинамическую стабильность молекулы и уменьшило ее склонность к формированию агрегатов. Авторы считают, что описанные ими модификации способны значительно повысить терапевтическую мощность scFv-h3D6 в отношении болезни Альцгеймера. Более того, использованный для внесения модификаций подход можно применять для усовершенствования фрагментов антител, разрабатываемых другими лабораториями в качестве средств для лечения различных заболеваний.
Статьи Lydia Gimenez-Llort et al. Early intervention in the 3xTg-AD mice with an amyloid b-antibody fragment ameliorates first hallmarks of Alzheimer disease, Gisela Esquerda-Canals et al. Loss of deep cerebellar nuclei neurons in the 3xTg-AD mice and protection by an anti-amyloid beta antibody fragment и Geovanny Rivera-Hernandez et al. Elongation of the C-terminal domain of an anti-amyloid beta single-chain variable fragment increases its thermodynamic stability and decreases its aggregation tendency опубликованы в журнале mAbs.
Евгения Рябцева
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Universitat Autonoma de Barcelona:
Antibody fragment designed by the UAB effectively fights Alzheimer's in mice.
30.10.2013