Болезнь Альцгеймера, холестерин и сиртуины
Основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера связан с белком SirT1
LifeSciencesToday по материалам Buck Institute: Major Alzheimer's Risk Factor Linked to Red Wine Target
Основным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера примерно у двух третей пациентов, страдающих этим заболеванием, является переносящий холестерин белок ApoE4, с которым рождается около четверти из нас. Но одна из неразгаданных тайн болезни Альцгеймера состоит в том, как именно ApoE4 связан с риском развития этого неизлечимого нейродегенеративного заболевания. В исследовании, опубликованном в The Proceedings of the National Academy of Sciences (Theendakara et al., Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4), ученые из Института изучения проблем старения Бака (Buck Institute for research on aging) установили связь между ApoE4 и SirT1 – «анти-возрастным» белком, являющимся мишенью содержащегося в красном вине вещества ресвератрола.
Ученые установили, что ApoE4 вызывает резкое снижение уровня SirT1 – одного из семи человеческих сиртуинов (sirtuins). Это снижение наблюдается как в культуре нервных клеток, так и в образцах мозга пациентов с ApoE4 и болезнью Альцгеймера.
«Биохимические механизмы, связывающие ApoE4 с болезнью Альцгеймера, были чем-то вроде черного ящика. Однако последние исследования ряда лабораторий, включая нашу, приоткрывают этот ящик», – говорит один из руководителей исследования Дейл Бредесен (Dale Bredesen), MD, основатель и генеральный директор Института Бака.
Кроме того, исследователи пришли к выводу, что связанные с ApoE4 и болезнью Альцгеймера нарушения, такие как образование фосфорилированного тау-белка и бета-амилоида, можно предотвратить путем повышения уровня SirT1, и нашли ряд потенциальных препаратов, препятствующих взаимодействию APP – ApoE.
«Это исследование предлагает новое направление поиска средств профилактики и лечения болезни Альцгеймера», – говорит старший соавтор статьи Раммохан В. Рао (Rammohan V. Rao), PhD. «Одна из наших целей – найти безопасный нетоксичный препарат, который можно назначать любому, кто несет ген ApoE4, чтобы предотвратить развитие болезни Альцгеймера».
Доктор Раммохан и его коллеги, в частности, установили, что снижение уровня SirT1 связано с изменением в процессинге белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP). Хотя с АРР связываются как ApoE3, так и ApoE4, только ApoE4 значительно снижает соотношение растворимого белка-предшественника амилоида альфа (soluble amyloid precursor protein alpha, sAPPα) к бета-амилоиду, подавляет экспрессию SirT1, что выражается в значимом изменении соотношения нейропротективного SirT1 к нейротоксичному SirT2, является триггером фосфорилирования тау и АРР и индуцирует запрограммированную клеточную смерть – апоптоз. Эти данные хорошо согласуются с потенциальными эффектами подавления SirT1, так как гиперэкспрессия SirT1, как было показано ранее, усиливает экспрессию ADAM10 – протеазы, расщепляющей APP с образованием sAPP alpha и предотвращающей тем самым образование бета-амилоида.
Белок-предшественник амилоида (АРР) разрезается ферментами с образованием бета-амилоида,
накапливающегося в виде бета-амилоидных бляшек в межнейронном пространстве. (Рис. my.science.ua)
Болезнью Альцгеймера страдает 5 миллионов жителей США. Препаратов, которые могут хотя бы остановить прогрессирование симптомов, на сегодня не существует. Профилактическое лечение особенно необходимо 2,5% населения, несущим две копии гена ApoE4, которые десятикратно повышают риск развития болезни Альцгеймера, а также 25% населения с одной копией этого гена. Ученые надеются, что их работа поможет найти простые и безопасные лекарственные средства, которые могут назначаться носителям ApoE4 для предотвращения развития болезни Альцгеймера.
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru
25.10.2013